[發(fā)明專利]用于治療病毒疾病的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸烷基酯萘-1,5-二磺酸鹽

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480007643.7
• 申請(qǐng)日: 2014-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105073734A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 亞歷山大·瓦西里耶維奇·伊瓦先科
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 亞歷山大·瓦西里耶維奇·伊瓦先科;安德烈·亞歷山德羅維奇·伊瓦先科;尼古拉·菲利波維奇·薩夫丘克
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;C07C303/32;A61K31/4178;A61P31/12
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 崔錫強(qiáng)

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療病毒感染、特別是由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的病毒感染的NS5A抑制劑、新的藥物組合物、抗病毒藥劑和方法。發(fā)明背景

病毒感染可以導(dǎo)致大量對(duì)人體健康和人類生存產(chǎn)生危害的疾病。近20年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少于30種本質(zhì)上的新病原體，其中有HIV、病毒性肝炎、急性和長(zhǎng)期腹瀉、出血熱(埃博拉,Venezuelan,Brazilian,Riftvalleys)[a)LednickyJ.A.,RaynerJ.O.Uncommonrespiratorypathogens.Curr.Opin.Pulm.Med.2006,12(3),235-239.b)HaydenF.G.Respiratoryviralthreats.Curr.Opin.Infect.Dis.2006,19(2),169-178]。特別地，對(duì)有關(guān)所謂的禽流感的感染風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出了專門的警告。[a)LiuJ.P.Avianinfluenza-apandemicwaitingtohappen,J.Microbiol.Immunol.Infect.2006,39(1),4-10.b)HenterJ.I.；ChowC.B.；LeungC.W,LauY.L.CytotoxictherapyforsevereavianinfluenzaA(H5N1)infection.Lancet.2006367(9513),870-873.綜述]。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，60-65％的流行性感染具有病毒病因。由于三聯(lián)“病毒-宿主生物體-藥物”中相互作用的復(fù)雜性，所以目前大部分抗病毒藥在療法過(guò)程中誘發(fā)副作用并且形成耐病毒株[JainR.,ClarkN.M.,Diaz-LinaresM.,GrimS.A.Limitationsofcurrentantiretroviralagentsandopportunitiesfordevelopment.Curr.Pharm.Des.2006,12(9),1065-1074.]。目前，可以用于臨床經(jīng)驗(yàn)的抗病毒藥物數(shù)量極其有限-僅43種低分子量物質(zhì)[http://integrity.prous.com/integrity]，其遠(yuǎn)不能滿足預(yù)防和治療病毒疾病的需求。此外，存在大量病毒感染，其導(dǎo)致沒(méi)有化療方法治療的疾病。這涉及例如由乳頭狀瘤、腺病毒、皰疹-6、天花、SARS綜合征、出血熱、西尼羅熱、禽流感等的病毒導(dǎo)致的疾病[DeClercqE.Recenthighlightsinthedevelopmentofnewantiviraldrugs.CurrOpinMicrobiol.2005,8(5),552-560]。

丙型肝炎病毒與其它重要的人類病原體例如黃熱病毒、西尼羅病毒、登革熱病毒和肝炎GBV-C病毒一起屬于黃病毒屬(Flaviviruses)(黃病毒科(Flaviviridae))種類。黃病毒屬顯示類似的基因組結(jié)構(gòu)，其中它們具有編碼非結(jié)構(gòu)NS5A蛋白質(zhì)的基因。NS5A蛋白質(zhì)在病毒RNA基因組復(fù)制中起重要作用，是病毒復(fù)制復(fù)合物的結(jié)構(gòu)成分。由于該蛋白質(zhì)目前在臨床試驗(yàn)中已被驗(yàn)證為用于設(shè)計(jì)治療長(zhǎng)期丙型肝炎的藥劑的靶標(biāo)，認(rèn)為NS5A也是用于其它上述列出的臨床上重要黃病毒屬的富有希望的靶標(biāo)。

因此，研發(fā)新的抗黃病毒屬藥劑、尤其是具有高度活性和低毒性的抗黃病毒屬藥劑目前非常重要。

在專利文獻(xiàn)中有一些公開(kāi)專門涉及2-吡咯烷-2-基-1Н-咪唑類的各種衍生物，其為非結(jié)構(gòu)NS5A蛋白質(zhì)的配體并且抑制丙型肝炎病毒(HCV)[WO2008021927A2、WO2009020825A1、WO2009020828A1、WO2010065668A1、WO2010065681A1、WO2010096302A1、WO2010096462A1、WO2010096777A1、WO2010111534A1、WO2010111673A1、WO2010117635A1、WO2010117977A1]，尤其已知專利RU2452735(2012)RF，其中記載了式А的[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-丁-1,3-二炔基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯及其二鹽酸鹽A·2HCl。

然而，由于這些分子的復(fù)雜性，所以純化這些化合物是非常復(fù)雜的。

因此，目前尋找新的高效抗黃病毒屬藥劑仍然是研發(fā)用于治療寬泛和各種類型的病毒感染的新的藥理學(xué)藥劑的主要方向之一。

本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容