[發明專利]一種通過RHO途徑治療癌癥的指令和方法

在審

• 申請號: 201480007139.7
• 申請日: 2014-01-27
• 公開（公告）號: CN105377372A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: 劉昕;謝偉東
• 申請（專利權）人: 廣州如親醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;C07J71/00;A61K31/695;A61K31/58
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 葉青

相關專利的交叉引用

本申請權利要求2013年2月1日提交的美國臨時申請號61/759,533的權益，其 全文內容在此引入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及一種通過RHO途徑的癌癥治療方法。特別地，它涉及到對RHO途徑 有影響并且可用于治療癌癥的新型羊毛甾醇衍生化合物。

背景技術

癌癥是異常細胞在身體多個部位的不受控制生長。目前，可以通過手術、放射療 法、化學療法、免疫療法等治療癌癥，并取得不同程度的成功。但是，手術療法不能 完全去除擴散轉移的腫瘤細胞。在快速增殖的正常細胞存在下，放射療法和化學療法 不能充分地選擇性殺死癌細胞。免疫療法很大程度上受限于細胞因子或治療性癌癥疫 苗的使用。細胞因子可能會引起嚴重的毒副作用以及疫苗的連續使用可能導致免疫耐 受性。

因此，有必要探索可替代的治療途徑。

Rho/Rho激酶信號傳導途徑是在人類身體中普遍存在的信號傳導途徑。通過作為 細胞信號轉導途徑上的信號轉換或分子開關功能作用于細胞骨架或目標蛋白，從而誘 導肌動蛋白細胞骨架重排以及調節基因轉錄和細胞周期。然而，還沒有通過調節 Rho/Rho激酶信號途徑治療癌癥的已知的方法或試劑。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一組新的化合物，所述化合物通過一種新型機理 而具備抗癌效果。此目的通過提供具有下列式的化合物來實現，所述化合物通過調節 Rho/Rho激酶信號途徑而具有抗癌活性：

其中，X、X’為O、S或NR；R1和R2獨立為氫、鹵素、-OH、-SH、＝O、C1- C5烷基、C1-C5烷氧基、對甲基苯磺酰基、烷烴取代硅氧基或C1-C5烷基氨基； R3、R4和R5獨立為氫、鹵素、-OH、-SH、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、甲基苯磺 ?；?、甲硅烷基或C1-C5烷基氨基；R為烷基或氫。

優選的式(I)化合物如下：

優選的式(II)化合物為：

優選的式(III)化合物為：

優選的式(IV)化合物為：

本發明的另一個目的是上述化合物在制備抗癌藥物中的用途。優選地，所述藥物 含有一種或多種上述化合物結合吉西他濱或蕾莎瓦(Nexavar)。

對比現有的抗癌試劑，本發明的有利效果如下：

(1)本發明的化合物特征在于新型靶向位點和很低的毒副作用。動物試驗數據 表明代表性化合物LD030為抑制諸如肝癌和胰腺癌的多種實體瘤的有效試劑。LD030 的靶向位點顯示是Rac-1，一種Rho信號通道的磷酸激酶。LD030與Rac-1的結合干 擾Rac-1在調節JAK2/STAT3蛋白表達上的作用，因此抑制腫瘤生長。

(2)本發明的化合物具有區別于現有藥物的抗腫瘤機理以及能夠通過三種途徑 抑制肝細胞癌的生長：抑制腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成和誘發癌細胞凋亡。動 物試驗表明化合物LD030在細胞和動物水平上幾乎沒有毒性。

(3)試驗表明本發明的化合物能夠選擇性地抑制癌細胞生長，而對正常細胞幾 乎沒有影響。

(4)本發明的化合物可以單獨使用或與其他藥物，尤其與吉西他濱或蕾莎瓦組 合。

本發明的各種新穎特征在所附的權利要求中特別指出并構成本公開的一部分。為 了更好的理解本發明，其操作優勢、使用所獲得的特定目的、應當參考附圖和下面描 述，其中指出并描述了本發明的優選實施方式。

附圖的簡要說明

圖1表示LD020的¹HNMR圖譜(CDCL3作為溶劑)。

圖2表示LD021的¹HNMR圖譜(DMSO作為溶劑)。

圖3表示LD028的¹HNMR圖譜(DMSO作為溶劑)。

圖4表示LD028的¹³CNMR圖譜(DMSO作為溶劑)。

圖5表示LD030的¹³CNMR圖譜(CDCL3作為溶劑)。

圖6表示¹HNMR圖譜(CDCL3作為溶劑)。