[發(fā)明專利]用于預(yù)測由基于抗精神病藥物的治療誘導(dǎo)的錐體外系癥狀(EPS)的發(fā)病的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480005929.1
• 申請日: 2014-01-24
• 公開（公告）號: CN104937113B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·馬斯赫雷羅;P·咖搜阿斯托爾加;C·馬拉格拉達(dá)格勞;M·伯納多阿羅約;A·拉福恩特弗洛
• 申請（專利權(quán)）人: 巴塞羅那大學(xué);巴塞羅那醫(yī)院診所;八月派蘇涅爾生物醫(yī)學(xué)研究會(huì);恩雷德生物醫(yī)學(xué)調(diào)查中心(CIBER)
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;尚曉芹

本發(fā)明涉及用于預(yù)測由基于抗精神病藥物的治療誘導(dǎo)的錐體外系癥狀(EPS)的發(fā)病的方法，以及用于基于與EPS的發(fā)病相關(guān)的若干SNP序列提供個(gè)體化醫(yī)療至患者的方法。本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行診斷和預(yù)測性醫(yī)療方法的試劑盒。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于預(yù)測由基于抗精神病藥物的治療誘導(dǎo)的錐體外系癥狀(EPS)的發(fā)病的方法以及用于提供個(gè)體化醫(yī)療至患者的方法。本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行診斷和預(yù)測性醫(yī)學(xué)方法的試劑盒。

發(fā)明背景

抗精神病藥物治療誘發(fā)的錐體外系癥狀(EPS)是抗精神病藥物的頻發(fā)的和嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)，其征兆可在開始藥物治療數(shù)天內(nèi)形成。EPS是包括若干公認(rèn)的綜合征即帕金森癥、靜坐不能、急性張力障礙和運(yùn)動(dòng)障礙的復(fù)雜表型。雖然該情況自前氯氮平時(shí)代已經(jīng)改善，但是EPS問題決沒有消失；例如，在CATIE(具有精神分裂癥的患者中抗精神病藥物藥療法的對照有效性)——大的有效性試驗(yàn)中，10.5％的患者由于EPS-相關(guān)的原因停止其指定藥物治療。

雖然不清楚EPS潛在的準(zhǔn)確機(jī)理，但是紋狀體多巴胺D2受體(DRD2)阻斷被認(rèn)為是主要原因。運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的基本控制由基底神經(jīng)節(jié)承擔(dān)，其主要成分是紋狀體。在背部紋狀體中，多巴胺通過是否與多巴胺D1受體(DRD1)或DRD2相互作用調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，導(dǎo)致兩條不同的投射路徑(“直接”和“間接”路徑)，并且更重要地導(dǎo)致丘腦的相反刺激。根據(jù)此模型，多巴胺通過增加直接路徑的活動(dòng)和伴隨地通過抑制間接路徑促進(jìn)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。

若干研究已嘗試確定形成EPS的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，比如年齡小、男性和精神病學(xué)診斷，尤其是心境障礙。還測試了藥物遺傳學(xué)標(biāo)記(Zhang和Malhotra,2011,Expert OpinDrug Metab Toxicol 7:9-37)。雖然一些遺傳性變型對EPS出現(xiàn)可能具有顯著的作用(Gassó等,2009,Pharmacogenomics J 9:404-10；Greenbaum等,2009,Pharmacogenomics J9:103-10)，但是沒有單一因素可預(yù)測此現(xiàn)象。

Almoguera等[2012,Pharmacogenomics J.doi:10.1038/tpj.2011.57(Epubahead of print Jan 3 2012)]描述了在具有精神分裂癥的患者中若干基因中的遺傳性變型與由利培酮引起的不良作用的關(guān)聯(lián)。先前已經(jīng)關(guān)于預(yù)測患者響應(yīng)利培酮或不良作用的能力描述了所有分析的基因變型。Almoguera等進(jìn)一步公開了ADRB2基因變型16Gly、SLC6A4L/S、SLC6A4 S/S和DRD3 9Gly與用利培酮治療的患者中的性不良事件、嗜眠、EPS和體重增加的發(fā)病相關(guān)。

WO 2011/148379描述了與帕金森癥和其他抗精神病藥物誘導(dǎo)的EPS的抗性相關(guān)的基因型，特別是基因ZFPM2中的rs12678719SNP和基因RGS2中的rs4606 SNP。

WO 2007/144874描述了與由抗精神病藥物誘導(dǎo)的EPS的抗性相關(guān)的基因型，尤其是rs2179652、rs1933695、rs2746073、rs4606、rs1819741和rs1152746SNP。而且，該文獻(xiàn)確定了與EPS的發(fā)病或惡化的遺傳素因相關(guān)的基因型。與EPS相關(guān)的基因變型是RGS2基因。

Xu等(2007,J.Clin.Psychiatry，68:1358-67)描述了基因AKT1中的rs3803300SNP和由與精神分裂癥的發(fā)病相關(guān)的所述基因中的5個(gè)SNP組成的單倍型的識別。但是，rs3803300SNP和單倍型都不顯示與EPS的發(fā)病具有任何關(guān)系。

因此，本領(lǐng)域仍需要允許預(yù)測由基于抗精神病藥物的治療誘導(dǎo)的EPS的發(fā)病的方法。

發(fā)明簡述