[發(fā)明專(zhuān)利]煙堿型乙酰膽堿受體的肽抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480005311.5
• 申請(qǐng)日: 2014-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104995202A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬克西姆·努爾加亞諾維奇·日馬克;尤里·尼古拉耶維奇·烏特金;塔季揚(yáng)娜·維克托羅芙娜·安德烈耶娃;丹尼斯·謝爾蓋耶維奇·庫(kù)德里亞夫采夫;埃萊娜·維克托羅芙娜·克留科娃;維克托·埃奧諾維奇·采特林;尹戈?duì)枴と~夫根耶維奇·卡舍維洛夫;弗拉季斯拉夫·根納季德維奇·斯塔爾科夫;伊里納·瓦勒埃夫那·舍盧克基納
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 賽歐有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K7/06
• 分類(lèi)號(hào): C07K7/06;A61K38/08;A61K8/44;A61K8/02;A61K8/30;A61Q19/08
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物化學(xué)，即涉及能夠選擇性阻斷所述肌肉類(lèi)型的煙堿型乙酰膽堿受體的新肽化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及施用這些使模擬的和年齡相關(guān)的皺紋平滑的化合物。

背景技術(shù)

在過(guò)去幾十年中，已經(jīng)觀察到發(fā)達(dá)國(guó)家在預(yù)期壽命的穩(wěn)步增加。在2000年，美國(guó)65歲以上的人有13％，在2030年，預(yù)期這個(gè)數(shù)目會(huì)升高達(dá)到20％。人口統(tǒng)計(jì)的變化要求加快努力設(shè)計(jì)出對(duì)年長(zhǎng)人有效的醫(yī)學(xué)治療。這種需求全面衡量涉及美容皮膚學(xué)，其提供強(qiáng)壯劑、抗衰老劑和防曬劑以及抗皺霜。美容和制藥公司經(jīng)常在這種霜?jiǎng)┲惺褂秒淖鳛榛钚猿煞帧ｋ暮鸵云錇榛A(chǔ)的美容具有不同的活性：刺激成纖維細(xì)胞活性、抑制參與膠原蛋白降解的酶、血管生成刺激、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)黑色素生成、神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯。在霜?jiǎng)┲芯植渴┯秒牡淖钪匾娜秉c(diǎn)之一是它們滲入皮膚的能力下降。事實(shí)上，滲入皮膚的能力取決于各種因素，如化合物的物理和化學(xué)條件(解離常數(shù)[pKa]、分子尺寸、穩(wěn)定性、溶解度和親脂性系數(shù))；滲透時(shí)間；可持續(xù)性、厚度和皮膚組成、皮膚新陳代謝；施用的區(qū)域、面積和持續(xù)時(shí)間(Ranade，V.V.Drug?delivery?systems.6.Transdermal?drug?delivery.J.Clin.Pharmacol.1991，31，401-418)。如果肽對(duì)應(yīng)于以下列出的參數(shù)則它被認(rèn)為是合適局部施用的工具，然而，必須指出的是，所有這些參數(shù)都是經(jīng)驗(yàn)性的，而非普適性的(Guy，R.H.Current?status?and?future?prospects?of?transdermal?drug?delivery.Pharm.Res.1996，13，1765-1769)：

1.分子量小于500Da

2.親脂性系數(shù)值(辛醇/水體系的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值)為1至3。

3.熔化溫度低于200C

4.良好的水溶性(1mg/mL)

5.無(wú)或幾乎沒(méi)有極性中心。

美容學(xué)中所用的肽能夠分成四個(gè)主要類(lèi)別：信號(hào)肽、酶抑制劑、載體肽和神經(jīng)肌肉傳遞阻斷劑(Gorouhi?F，Maibach?HI.Role?of?topical?peptides?in?preventing?or?treating?aged?skin.Int?J?Cosmet?Sci.2009Oct；31(5):327-45)。盡管在使用這四個(gè)類(lèi)別的肽之后顯著的生理效應(yīng)類(lèi)似，但它們的作用機(jī)理卻是顯著不同的。來(lái)自神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷劑的肽于是被視為治療年齡相關(guān)的和模擬的(mimic)皺紋的肉毒素(botulotoxin)注射物的安全替代。高度特異性的肉毒桿菌毒素具有很多缺點(diǎn)，例如高毒性，并且因此，有必要進(jìn)行精確的劑量計(jì)算、產(chǎn)品質(zhì)量必需依賴于生產(chǎn)條件、并僅僅用于注射之用。

肌肉收縮是一種生理過(guò)程，在此過(guò)程之下肌肉經(jīng)歷提供機(jī)械工作的緊張-縮短或拉長(zhǎng)。這個(gè)過(guò)程為動(dòng)物和人提供自發(fā)和非自發(fā)運(yùn)動(dòng)的能力，并直接關(guān)系到消化、呼吸、防御、分泌和其他生理過(guò)程。無(wú)橫紋肌肉負(fù)責(zé)非自發(fā)運(yùn)動(dòng)，例如心室或腸道蠕動(dòng)、血管和膀胱緊張的變化。橫紋肌提供自發(fā)運(yùn)動(dòng)-空間運(yùn)動(dòng)、表情模仿(face?mimics)、呼吸、吞咽等。心臟的工作通過(guò)心臟肌肉收縮提供。

肌肉通過(guò)多核肌纖維形成，每個(gè)纖維獨(dú)立地不僅是由細(xì)胞構(gòu)成的而且是擁有作為肌原纖維的這種特定的“收縮”元件存在的生理單元。這些纖維絲聚集成第一階簇；幾個(gè)第一階簇結(jié)合到一起而形成第二階簇等，引起肌肉形成。由于肌肉收縮是由來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脈沖引發(fā)的，肌肉上存在受神經(jīng)元軸突的突觸末端支配的區(qū)域。神經(jīng)元和肌纖維之間的結(jié)稱(chēng)為神經(jīng)肌肉突觸(NMS)。

肌肉收縮的機(jī)理能夠分為幾個(gè)主要階段。第一階段是從神經(jīng)元發(fā)送以動(dòng)作電位形式的刺激。動(dòng)作電位沿神經(jīng)原纖維傳播至其在肌纖維上的終端，這引起乙酰膽堿(Ach)神經(jīng)遞質(zhì)從NMS的突觸前部分向突觸間隙中釋放。這種神經(jīng)遞質(zhì)影響打開(kāi)各個(gè)乙酰膽堿門(mén)控通道-乙酰膽堿受體(AChR)的僅僅一部分肌纖維膜(NMS的突觸后部分)。為了響應(yīng)通道的打開(kāi)，在肌纖維內(nèi)會(huì)存在鈉濃度升高而在細(xì)胞膜上引起沿著肌纖維膜縱向傳導(dǎo)的動(dòng)作電位的產(chǎn)生。動(dòng)作電位使肌細(xì)胞膜去極化，引起鈣離子從肌質(zhì)網(wǎng)(coplasmic?reticulum)釋放。鈣離子直接發(fā)起肌肉收縮過(guò)程。借此鈣泵作用，鈣被主動(dòng)泵送回肌質(zhì)網(wǎng)，引起肌肉松弛。