[發(fā)明專利]苯基亞甲基胍衍生物以及其用于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病的治療用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480004604.1
• 申請(qǐng)日: 2014-01-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105189452B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·伯托爾特;P·古德特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 醫(yī)學(xué)研究理事會(huì);英費(fèi)列特斯生命科學(xué)公司
• 主分類號(hào): C07C281/18
• 分類號(hào): C07C281/18;C07D253/075;C07D213/61;A61K31/155;A61K31/44;A61K31/53;A61P3/10;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

1.如式(I)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，

其中：

R₁為H、烷基、Cl、F或Br；

R₂為H或F；

R₃選自：H和烷基；

R₄選自：H、CO烷基和COO烷基；

R₅為H；

或R₄和R₅相連從而形成被一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)任意取代的

X和Z各自獨(dú)立地為CR₁₁，且Y選自：CR₁₁和N；

R₁₁為H或F；

其中所述的烷基為C1-C6烷基；

或其互變異構(gòu)體；

其特征在于，用于制備治療與蛋白錯(cuò)誤折疊應(yīng)激相關(guān)的疾病的藥物組合物；所述的疾病選自下組：腓骨肌萎縮癥、嚴(yán)重德-索綜合征、視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默病、帕金森癥、ALS，和/或用于保護(hù)細(xì)胞防止細(xì)胞毒性ER應(yīng)激和年齡相關(guān)障礙。

2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疾病選自下組：色素性視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜纖毛病(retinal ciliopathies)，黃斑變性或糖尿病性視網(wǎng)膜病。

3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，R₁為Cl、Br、Me、H或F；

R₂為H；

Y為CR₁₁或Y為N；

R₃和R₄均為H或R₃為H，且R₄為C(O)Me或C(O)OMe；或

R₄和R₅相連共同形成任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基所取代的

4.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，R₁為Cl。

5.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的化合物為式(Ia)結(jié)構(gòu)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，

或其互變異構(gòu)體；

其中，R₁、R₂、R₃如權(quán)利要求1中所述，R₁₀為C1-C6烷基。

6.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自下組：

或其互變異構(gòu)體；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物選自實(shí)施例1，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

8.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物為實(shí)施例15，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述化合物為實(shí)施例16，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

10.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的疾病是與PPP1R15A-PP1相關(guān)聯(lián)的。

11.如權(quán)利要求1或2所述的用途，用于保護(hù)細(xì)胞防止細(xì)胞毒性ER應(yīng)激。