[發明專利]含有5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺的片劑

有效

• 申請號: 201480001101.9
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN104271134A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 山崎泰臣
• 申請（專利權）人: 富士膠片株式會社
• 主分類號: A61K31/4164
• 分類號: A61K31/4164;A61K9/20;A61K47/02;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王靈菇;白麗

技術領域

本發明涉及含有(1)5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2)二氧化硅的片劑。

背景技術

5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺(下文也稱為化合物A)或其鹽或其水合物由于具有強力的抑癌作用，所以是作為抗癌劑在醫療上有用的化合物(專利文獻1)。特別是對于以往被視為難以化學治療的實體癌，是發揮強力效果且副作用少的安全性高的抗癌劑，是以經口劑、注射劑、軟膏劑及栓劑等寬范圍的給予劑型的臨床應用受到期待的化合物。含有化合物A或其鹽或其水合物的片劑被經口給予1片到數片。

另一方面，報道了容易服用的圓形片劑的大小為直徑7～8mm，容易服用的橢圓形片劑的大小為長徑9mm(非專利文獻1)。

另外，通常操作容易且適合服用的片劑需要具有適當的硬度。為了制造具有所需硬度的片劑，在直接壓片法中，添加劑的含有率需要為片劑質量的60％以上，優選為70％以上(非專利文獻2)。

已知有使用粘合劑并通過濕式造粒法來提高主藥含率的方法(非專利文獻3)。另外，通過使用采用干式或濕式造粒法造粒而得到的壓片用粉末，并增強壓片時粒子間的粘合力，也可以提高硬度。

迄今為止，尚未知有化合物A或其鹽或其水合物的含量多、大小為容易服用的大小且溶出性優異的片劑。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開昭53-32124號公報

非專利文獻

非專利文獻1：醫療薬學(Jpn.J.Pharm.Health?Care?Sci.)，第32卷，842～848頁，2006年

非專利文獻2：J.Pharm.Pharmaceut.Sci.第8卷，76～93頁，2005年

非專利文獻3：醫薬品製剤化方略と新技術，第2章，47頁，2007年(CMC出版)

發明內容

發明所要解決的課題

為了制造具有所需硬度的片劑，在直接壓片法中，添加劑的含有率需要為一定以上，若活性成分的含量變多則片劑的尺寸變大。然而，9mm以上的大片劑別說是小兒、吞咽困難的患者，就是對于通常的成人患者而言也由于具有阻力感、壓迫感而難以服用，引起服藥依從性的降低。為了提高硬度，通過增強壓片時粒子間的粘合力的方法，雖然可得到所需的硬度，但是因粒子間的粘合力上升而導致溶出性降低。

為了提高服藥依從性，期望有服用的個數減少、服用容易的片劑。即，期望開發出化合物A或其鹽或其水合物的含量多、片劑的大小為容易服用的大小的片劑。

用于解決課題的方法

鑒于這樣的情況，本發明者反復進行了深入研究，結果發現，含有(1)化合物A或其鹽或其水合物及(2)二氧化硅的片劑能夠解決上述課題，從而完成了本發明。

本發明提供下述內容。

[1]一種片劑，其含有(1)5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物及(2)二氧化硅。

[2]根據[1]所述的片劑，其進一步含有添加劑。

[3]根據[2]所述的片劑，其中，添加劑為含有崩解劑的添加劑。

[4]根據[1]～[3]中任一項所述的片劑，其中，二氧化硅為選自硅膠、硅酸酐、膠體狀二氧化硅、輕質硅酸酐及含水二氧化硅中的1種或2種以上。

[5]根據[1]～[3]中任一項所述的片劑，其中，二氧化硅為選自輕質硅酸酐及含水二氧化硅中的1種或2種。

[6]根據[1]～[5]中任一項所述的片劑，其中，二氧化硅的含有率為片劑質量的0.1～20％。

[7]根據[3]所述的片劑，其中，崩解劑為選自纖維素衍生物、淀粉衍生物及聚乙烯基吡咯烷酮衍生物中的1種或2種以上。

[8]根據[3]所述的片劑，其中，崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、部分α化淀粉及交聯聚維酮中的1種或2種以上。

[9]根據[3]所述的片劑，其中，崩解劑為選自羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素及部分α化淀粉中的1種或2種以上。

[10]根據[3]所述的片劑，其中，崩解劑為羧甲基纖維素鈣。

[11]根據[1]～[10]中任一項所述的片劑，其中，5-羥基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其鹽或其水合物的含有率為片劑質量的0.3～95％。

[12][1]～[11]中任一項所述的片劑的制造方法，其使用通過濕式造粒法而制造的造粒粉末來進行片劑化。

[13]根據[12]所述的制造方法，其中，濕式造粒法為流化床造粒法。