[發明專利]地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法

在審

• 申請號: 201480000562.4
• 申請日: 2014-06-17
• 公開（公告）號: CN104395307A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 數野秀樹;睦見友信
• 申請（專利權）人: 大鵬藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/506;A61P35/00;A61P43/00;A61K31/7072
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 于潔;王海川

技術領域

本發明涉及具有優良的保存穩定性、作為藥品的有效成分有用的地匹福林(TIPIRACIL)鹽酸鹽的穩定型晶體及其結晶化方法。

背景技術

一般而言，在使用化合物作為藥品的有效活性成分時，為了使品質保持穩定和/或為了容易保管管理，需要化合物具有化學穩定性和物理學穩定性。因此，所得到的化合物優選為穩定型晶體，通常，選擇最穩定型晶體作為藥品用原料藥的例子較多。另外，在ICH(歐日美藥品注冊技術規定國際協調會議)指導原則中的藥品的殘留溶劑指導原則中，建議了各種溶劑的使用可否及其容許量。藥品的制造中使用的溶劑有時會具有毒性，從安全性的觀點出發，優選制造工序中殘留的溶劑盡可能少。此外，藥品在其制造工序中有時會帶有靜電。帶電的藥品會附著在制造機械、分裝裝置等上，產生成品率變差、不能均等包裝的問題，因此，優選帶電性低的藥品。

專利文獻1中記載了：作為尿嘧啶衍生物之一的由下述式(1)表示的地匹福林鹽酸鹽(TIPIRACIL，化學名：5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽，以下也稱為“TPI”。另外，將5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮也稱為地匹福林)具有抑制來源于人的胸苷磷酸化酶的作用，具有增強三氟胸苷(以下也稱為“FTD”)的抗腫瘤效果的作用。目前，將FTD和TPI以1:0.5的摩爾比配合而成的抗腫瘤劑“TAS-102”正在以可口服給藥的制劑的形式進行開發，在日本，已批準其作為難治/復發性結直腸癌的治療劑(非專利文獻1和2)。

作為地匹福林鹽酸鹽的制造方法，報道了如下方法：將5-氯-6-氯甲基尿嘧啶、2-亞氨基吡咯烷和乙醇鈉的N,N-二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌14小時后，濾取結晶物并懸濁到水中，用乙酸中和后，濾取不溶物，溶解到1N鹽酸中，加入活性炭并過濾后，將濾液在減壓下濃縮，用乙醇洗滌所得到的殘渣并濾取，由此以一鹽酸鹽1/10水合物的形式得到(專利文獻1)。另外，報道了如下方法：將使2-亞氨基吡咯烷鹽酸鹽、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮在甲醇中反應而得到的沉淀物在90℃下加熱溶解于2N鹽酸中后，向該反應液中加入乙醇，在室溫下放置，由此得到白色晶體(非專利文獻3)。但是，后來發現通過這些方法得到的白色晶體為含有后述的晶體III的混合晶體。

如上所述，目前尚未獲知再現性良好地得到無水形態且高純度的地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體的方法。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開WO96/30346號公報

非專利文獻

非專利文獻1：International?Journal?of?Oncology25:571-578,2004

非專利文獻2：Invest?New?Drugs26(5):445-54,Oct2008.

非專利文獻3：Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry12(2004)3443-3450

發明內容

發明所要解決的問題

本發明的目的在于提供作為藥品的有效成分有用的地匹福林鹽酸鹽的穩定型晶體。

用于解決問題的手段

本發明人進行了深入研究，結果發現，地匹福林鹽酸鹽存在三種晶型(晶體I、晶體II、晶體III)，其中，晶體I和晶體III與晶體II相比保存穩定性更優良；晶體I與晶體III相比殘留溶劑更少，作為藥品更安全，并且帶電電荷量更少而更容易處理；進而，通過對溶劑的種類、溫度、濃度、冷卻放置時間、攪拌時間和攪拌速度等非常多的組合條件進行設定來反復進行摸索試驗，發現了在特定的條件下有利地得到純度高的晶體I的制造方法，進一步進行反復研究，從而完成了本發明。

即，本發明涉及下述(1)～(14)。

(1)一種5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一鹽酸鹽的晶體，以粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，觀察到選自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°組成的組中的2個以上的峰。

(2)如上述(1)所述的晶體，其中，以粉末X射線衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°處觀察到峰。