[發明專利]一種化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410853333.9
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104610265A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 程智
• 申請（專利權）人: 蕪湖楊燕制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 高桂珍

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種化合物及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的頑疾之一，如何預防和治療腫瘤已成為生物科學領域內主要研究的重大課題之一。傳統的抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細胞的同時會殺死正常組織細胞，常常導致嚴重的副作用。近年來隨著分子生物學、分子腫瘤學和分子藥理學的發展，抗腫瘤藥物的研究已由傳統細胞毒藥物向分子靶向抗腫瘤藥物的方向發展。

研究發現多數惡性腫瘤的發生、發展均與細胞周期調控功能紊亂有關，而細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent?kinases，CDKs)的過度活化是導致紊亂的一個重要原因。

CDKs是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其相對分子量在35kD到45KD之間(包含200到400個氨基酸)。人體中已經確認的CDK家族成員有13個(CDK1～13)，目前對CDKs的結構研究中，以CDK2的研究最為廣泛。與其他激酶不同的是，單獨的CDKs催化亞單位并無活性，只有與細胞周期蛋白(cyclins)結合后形成的復合物才能夠表現出蛋白激酶的活性。具有活性的CDK/cyclin復合物根據不同的cyclin催化亞基催化不同的底物磷酸化，從而驅動細胞完成由G1-S-G2-M各期的轉換過程，依序完成DNA的合成和有絲分裂，促進細胞的生長和增殖。同時，CDKs也能與CDKs抑制因子(CDI)結合發揮負調節作用，抑制細胞周期進程，阻止細胞分裂。

據報道，超過90％的人類腫瘤細胞中存在Rb蛋白激酶通路的變異。這些變異和表達失調與CDK2、CDK4、CDK6、cyclin?D、Rb蛋白和p16基因家族等的表達水平變化有關。在食管鱗狀細胞癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、乳腺癌等癌細胞中，CDK1的表達明顯高于正常組織細胞，且多數與Cyclin?B1的表達成正相關。CDK2和CDK4在肝癌、胰腺癌、卵巢癌等癌細胞中都有高表達。CDK6基因染色體易位及基因擴增均可導致CDK6過度表達，淋巴瘤、神經膠質瘤及鱗癌被認為與此相關。由于CDKs在調節腫瘤細胞的增殖與凋亡中起關鍵作用，通過選擇性地抑制腫瘤組織中CDKs的活性，可以對腫瘤等惡性增生性疾病的治療起到積極的作用，所以對CDKs小分子抑制劑的篩選與研究已成為腫瘤治療和開發新型化療藥物的熱點領域之一。近兩年來，CDKs抑制劑在臨床研究上取得了突破性的進展。2013年4月，由于在乳腺癌的臨床試驗中的良好表現，輝瑞公司研發的CDK4/6抑制劑PD-0332991獲得FDA重大突破藥物認定，目前已進入III期臨床，有望在2015年獲批上市。因此，開發新型的CDKs小分子抑制劑具有廣闊的前景。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種化合物及其制備方法。本發明提供的化合物具有式(I)所示的結構，其具有良好的CDK2激酶抑制活性，能夠阻斷腫瘤細胞細胞周期的G2/M期并誘導其凋亡；通過科學研究，確定了合成本發明化合物的方法，該方法具有反應步驟少、反應條件溫和、收率高的優點。

本發明的目的通過以下技術方案實現。

本發明提供了一種具有式(I)所示結構的化合物：

其中R¹、R²各自獨立地表示氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基；

Ar選自苯基，其中苯基可任選被一個或多個R³取代，R³可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基；

烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；

鹵素為選自氟、氯、溴或碘的取代基；

鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基，或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代；

烷氧基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子任選被氧取代。

本發明的優選方案在于：

其中R¹、R²各自獨立地表示氫、烷基；