[發明專利]一種提高抗生素清除病原菌的小分子代謝物

在審

• 申請號: 201410846650.8
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104606219A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 彭宣憲;李惠;趙賢亮
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/708
• 分類號: A61K31/708;A61K31/7036;A61P31/04;A61K31/546;A61K31/4709;A61K31/427;A61K31/165;A61K31/43
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種提高抗生素清除病原菌的小分子代謝物。

背景技術

病原性細菌嚴重危害人類身體健康和養殖業的可持續性發展。雖然采用抗生素可以有效進行防治，但抗生素的濫用和誤用會導致細菌產生耐藥性。細菌耐藥后，對原本有效的抗生素產生耐受，導致感染難以控制。因此，采用新的方法控制細菌特別是耐藥菌的感染十分重要。

一種技術方法是通過提高耐藥菌對抗生素的敏感性，使得原本無效或低效的抗生素變得有效，將耐藥菌殺死。因此，發現具有提高細菌對抗生素敏感性的分子，將其與抗生素一起制備成復方制劑，對控制細菌特別是耐藥菌的感染十分重要。

肌苷為腺嘌呤的前體，能直接透過細胞膜進入體細胞，參與體內核酸代謝、能量代謝和蛋白質的合成。現有技術中已公開的肌苷的作用有肌苷能活化丙酮酸氧化酶系，提高輔酶A的活性，活化肝功能，并使處于低能缺氧狀態下的組織細胞繼續進行代謝，有助于受損肝細胞功能的恢復。并參與人體能量代謝與蛋白質合成。另外，肌苷能提高ATP水平并可轉變為各種核苷酸。可刺激體內產生抗體，還可提高腸道對鐵的吸收，活化肝功能，加速肝細胞的修復。有增強白細胞增生的作用。但是，關于肌苷能否提高抗生素清除病原菌的研究并未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供肌苷（Inosine）作為一種提高細菌對抗生素敏感的小分子代謝物，達到抑制細菌包括敏感菌、耐藥菌及其持續態細菌（persister）的目的的技術方法。

本發明通過添加肌苷后，發現細菌在氨芐青霉素存在時生存率顯著下降，說明肌苷可以提高細菌對氨芐青霉素的敏感性。進一步發現，添加肌苷后，敏感菌、耐藥菌及其持續態細菌（persister）在用氨芐青霉素處理時生存率也明顯下降，說明敏感菌、耐藥菌及其持續態細菌（persister）在添加肌苷后對氨芐青霉素的敏感性都得到了提高。

試驗還發現肌苷可以提高大腸埃希菌對核糖霉素、慶大霉素、氯霉素、巴洛沙星、頭孢西丁酸、氨曲南、莫西沙星、頭孢唑林鈉的敏感性。這些結果表明，可以通過抗生素與肌苷合用來提高敏感菌、耐藥菌及其持續態細菌（persister）對抗生素敏感性的方法來達到治療耐藥菌和非耐藥菌的目的，尤其氨芐青霉素聯合肌苷具有普遍抑制耐藥菌作用。

綜上所述，在抗生素中添加肌苷能夠明顯提高敏感菌、耐藥菌及其持續態細菌（persister）對抗生素的敏感性，為耐藥菌以及持續態細菌（persister）的治療提供了一種嶄新的技術方法。

由此，本發明公開并保護了肌苷在提高細菌對抗生素敏感性方面的應用。其可用于制備抑菌或殺菌的藥物，進一步增強細菌或耐藥菌對抗生素的敏感性。

同時，發明公開并保護了一種提高細菌對抗生素敏感性的方法，具體為將肌苷與抗生素聯用。

所述的細菌包括但不限于為大腸埃希菌、遲鈍愛德華菌、副溶血弧菌和無乳鏈球菌。因為這些細菌是人類和養殖動物常見的致病菌，其中無乳鏈球菌為革蘭氏陽性菌，大腸埃希菌、遲鈍愛德華菌和副溶血弧菌為革蘭氏陰性菌。這些細菌可以是耐藥菌，也可以是非耐藥菌。這些細菌為常見的病原菌，且常見其耐藥菌株，同時大腸埃希菌是研究細菌耐藥的模式菌，故這些細菌為耐藥和非耐藥菌的較好代表菌。

所述的抗生素選自但不限于為氨芐青霉素、核糖霉素、慶大霉素、氯霉素、巴洛沙星、頭孢西丁酸、氨曲南、莫西沙星、頭孢唑林鈉。因為氨芐青霉素為青霉素類抗生素，氨曲南、頭孢西丁酸和頭孢唑林鈉為頭孢菌類抗生素（同為β-內酰胺類抗生素）；巴洛沙星和莫西沙星為喹諾酮類抗生素；核糖霉素為氨基糖苷類抗生素；氯霉素為酰胺類抗生素。這些包括了目前臨床使用的主要抗生素類型。

所述的肌苷與抗生素的劑量比例按重量計為1：0.0015~300。

應用上述方法來提高細菌對抗生素的敏感性時，肌苷的使用濃度為3mg~30g/次給藥。

通過本發明所公開的內容，還可制備出一種新的抑菌或殺菌劑，該劑含有抗生素和肌苷；或者一種提高抗生素對耐藥菌抑菌或殺菌作用的制劑，其主要成分為肌苷和抗生素。