[發明專利]一種3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法

有效

• 申請號: 201410846098.2
• 申請日: 2014-12-31
• 公開（公告）號: CN104530107A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 王憲學;鄭鵬
• 申請（專利權）人: 大連聯化化學有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連科技專利代理有限責任公司 21119
• 代理人: 龍鋒

技術領域

本發明涉及一種3-氨基-4-氟苯硼酸的制備方法。

背景技術

????現有技術中，3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法為使用對氟苯硼酸先硝化生成4-氟-3-硝基苯硼酸，然后用鈀碳催化加氫還原生成3-氨基-4-氟苯硼酸（Ref：CN103626791）。這條合成路線的問題在于對氟苯硼酸硝化很難控制，收率也不穩定。同3-氨基-4-氟苯硼酸結構最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯基本上是采用2-氟-5-溴苯胺與頻哪醇二硼在PdCl₂(dppf)催化下制得。從3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯脫頻哪醇制備3-氨基-4-氟苯硼酸理論上是可能的，但是這樣一來就多了一步反應，另外這條路線一個缺點是PdCl₂(dppf)昂貴，不易得。

發明內容

本發明的目的是克服上述不足問題，提供一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，用鄰氟硝基苯溴代，然后還原生成2-氟-5-溴苯胺、進而與四羥基二硼偶聯反應生成產品。此方法原料易得、操作簡單，是一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑。具體技術方案如下。

本申請提供的3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法，主要包括如下步驟：

（1）溴代反應：將鄰氟硝基苯與N-溴代丁二酰亞胺反應得到中間體A2-氟-5-溴硝基苯；

（2）還原反應：步驟（1）得到的中間體A與鐵粉發生還原反應生成中間體B2-氟-5-溴苯胺；

（3）偶聯硼化：步驟（2）得到的中間體B與四羥基二硼在NiCl₂（dppp）的催化下生成產品3-氨基-4-氟苯硼酸。

????進一步地，上述步驟（1）所述的溴代反應為：先將鄰氟硝基苯與硫酸攪拌均勻，分批加入N-溴代丁二酰胺，升溫至65-75^oC；取反應液氣相中控反應至完全；將反應液降溫至室溫，然后倒入冰中，用溶劑將產品2-氟-5-溴硝基苯萃取出來，蒸干得中間體A。

???進一步地，上述步驟（1）的溴代反應中硫酸優選為濃硫酸，反應中鄰氟硝基苯與濃硫酸、N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1.0:?6～12:?0.7～1.5。

????進一步地，上述步驟（2）的還原反應為：將2-氟-5-溴硝基苯和鐵粉混合，加入乙醇，室溫下滴入冰乙酸；將反應液用油浴控制55-65^oC反應，用氣相中控反應至完全；將反應液過柱純化，蒸干得中間體B。

?????進一步地，上述步驟（2）的還原反應中2-氟-5-溴硝基苯與鐵粉、冰醋酸的摩爾比為1.0:?2～5:4～10。

?????進一步地，上述步驟（3）所述的偶聯硼化為：將2-氟-5-溴苯胺、四羥基二硼、NiCl2（dppp）、三苯基膦、二異丙基乙基胺、乙醇置于單口燒瓶中，氮氣保護，加熱55-70^oC，攪拌反應5-8小時，氣相中控反應至完全；將反應液中催化劑過濾掉，濾液蒸干；把粗品溶于鹽酸中，萃取，純化，得3-氨基-4-氟苯硼酸。

????進一步地，上述步驟（3）反應中2-氟-5-溴苯胺與四羥基二硼、二異丙基乙基胺的摩爾比為1.0:?1～3?:3～5；所述催化劑NiCl2（dppp）的用量為2-氟-5-溴苯胺重量的2%～6%；所述三苯基膦的用量為2-氟-5-溴苯胺重量的4%～12%。

簡單來說，本申請提供的合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法為：用鄰氟硝基苯溴代，然后還原生成2-氟-5-溴苯胺、進而與四羥基二硼偶聯反應生成產品；反應機理如下：

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在上述反應過程中，有機溶劑可以為乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正庚烷等既可以易回收又不與反應原料和產物發生化學反應的惰性溶劑。

????優選地，在反應過程中，所述原料鄰氟硝基苯、N-溴代丁二酰亞胺、硫酸、三苯基膦、二異丙基乙基胺、四羥基二硼的純度均大于98%。

????有益效果：本申請提供的3-氨基-4-氟苯硼酸通過溴代、還原以及偶聯等步驟制得，產品純度高，方法簡單易操作，原料易得，成本低，收率高，易于工業化生產。

具體實施方式

??????下面結合具體實施例對本發明作詳細說明。

實施例1