[發明專利]一種曲普瑞林微球及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201410844670.1
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN104523605A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 黃似煥;龐桂才;岑振寧;郭光明;馮前進
• 申請（專利權）人: 北京博恩特藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/09;A61P35/00;A61P15/00;A61P15/08
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張韜

1.一種曲普瑞林微球，其特征在于，由以下重量份數的組分組成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物60-170重量份，羧甲基纖維素鈉20-40重量份，甘露醇70-100重量份，聚山梨脂801-4重量份。

2.根據權利要求1所述的曲普瑞林微球，其特征在于，由以下重量份數的組分組成：醋酸曲普瑞林3.75重量份，乙交脂丙交脂共聚物75重量份，羧甲基纖維素鈉30重量份，甘露醇85重量份，聚山梨脂802重量份。

3.根據權利要求1或2所述的曲普瑞林微球，其特征在于，所述乙交脂丙交脂共聚物的分子量為25000～45000。

4.一種權利要求1-3任一所述曲普瑞林微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)溶液配制

稱取處方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成質量濃度為16.7％～25.0％的溶液，備用；

稱取處方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為20～30％的溶液，備用；

取處方量的甘露醇、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80混勻，加水溶解，制成質量濃度為7.0％～10.0％的甘露醇溶液、質量濃度為2.0％～4.0％的羧甲基纖維素鈉溶液、質量濃度為0.1～0.4％的聚山梨酯80溶液，并于80℃～90℃配制1.5～2.5小時，備用；

取聚乙烯醇加水，于80℃～90℃配制濃度為0.5％～1.5％的水溶液，備用；

(2)乳化

將所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振蕩乳化，制備成W1/O相產物，并于12～18℃水浴冷卻；

(3)均質

將所述W1/O相產物以7.5～8.5mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均質處理；

(4)溶劑蒸發

將均質后的藥液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集

將去除二氯甲烷的藥液進行冷凍離心，并抽濾棄去溶液，即得所述微球。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)溶液配制

稱取處方量的醋酸曲普瑞林溶解于水中，制成質量濃度為16.7％～25.0％的溶液，備用；

稱取處方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成質量濃度為25％的溶液，備用；

取處方量的甘露醇、羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80混勻，加水溶解，制成質量濃度為8.5％的甘露醇溶液、質量濃度為3.0％的羧甲基纖維素鈉溶液3.0％、質量濃度為0.2％的聚山梨酯80溶液，并于85℃配制2小時，備用；

取聚乙烯醇加水，于85℃配制濃度為1％的水溶液，備用；

(2)乳化

將所述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸曲普瑞林溶液中，振蕩乳化，制備成W1/O相產物，并于15℃水浴冷卻；

(3)均質

將所述W1/O相產物以8mL/min注射速度注射入所述聚乙烯醇溶液中均質處理；

(4)溶劑蒸發

通過梯度升溫方法將均質后的藥液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集

將去除二氯甲烷的藥液進行冷凍離心，并抽濾棄去溶液，即得所述微球。

6.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中還包括對收集的所述微球進行冷凍干燥的步驟。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥的步驟具體為：

a、將擱板預凍至-30℃后，產品進箱；并繼續保持板溫-30℃至產品完全凍結；

b、控制板溫以4℃/小時的升溫速度升溫至-20℃，當達到-20℃以后開始抽真空至0.63mbar，繼續維持-20℃干燥10小時，然后以22.5℃/小時的升溫速度升溫至25℃后，抽真空至0.12mbar，并繼續維持25℃干燥6小時；

c、繼續抽真空至0.06mbar，控制溫度25℃保持繼續干燥4小時，結束。

8.根據權利要求4-7任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，所述去除二氯甲烷的步驟通過在真空條件下進行梯度升溫蒸發進行處理。