[發(fā)明專利]一種 DDR2 小分子抑制劑抗肺纖維化應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410841570.3
• 申請(qǐng)日: 2014-12-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104490889A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇金;丁克;趙虎;藥立波;卜歆;任小梅;陸小云;于江天;王德平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P11/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 徐文權(quán)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及肺纖維化防治領(lǐng)域，具體涉及DDR2小分子抑制劑在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

各型肺纖維化(pulmonary?fibrosis,PF)皆以成纖維細(xì)胞(fibroblast,Fb)增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)聚集為特征。多種因素均可引起肺纖維化，如職業(yè)性粉塵(SiO₂等)、放射性損傷及某些藥物(博萊霉素)等，此外還有一類不明病因的肺纖維化——特發(fā)性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis,IPF)。雖然起因不同，但纖維化的發(fā)展與結(jié)局基本相似，即由下呼吸道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)起始，逐步引起肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并伴有肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MF)和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子等的釋放，致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原沉積，最終引起肺結(jié)構(gòu)的損害。肺纖維化晚期多引起心、肺功能衰竭而死亡，對(duì)人類危害極大。目前肺纖維化發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚，早期防治亦未獲得突破性進(jìn)展。

DDR2分子屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族成員，DDR2小分子抑制劑D856由中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克教授課題組研發(fā)，DDR2小分子抑制劑D856的結(jié)構(gòu)如下所示：

DDR2介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，廣泛參與細(xì)胞增殖分化，個(gè)體發(fā)育及生殖等生理病理過(guò)程。DDR2通過(guò)調(diào)控p38和AKT的活性參與肺纖維化過(guò)程。目前尚無(wú)DDR2小分子抑制劑在肺纖維化中的應(yīng)用報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種DDR2小分子抑制劑抗肺纖維化應(yīng)用，該DDR2小分子抑制劑在制備抗肺纖維化藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

DDR2小分子抑制劑在制備抗肺纖維化藥物和/或保健品中的應(yīng)用，所述DDR2小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)如下：

所述的藥物和/或保健品為抑制α-SMA蛋白表達(dá)的藥物。

所述的藥物和/或保健品為抑制Fibronectin蛋白表達(dá)的藥物。

所述的藥物和/或保健品為抑制TGF-β1誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)分子的蛋白表達(dá)的藥物。

所述的藥物和/或保健品為抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺組織血管生成的藥物。

所述的藥物和/或保健品為抑制肺組織中促血管生成因子Vegf-a、Ang-1或Fgf-2表達(dá)的藥物。

所述DDR2小分子抑制劑的動(dòng)物給藥量為10～50mg/kg。

所述DDR2小分子抑制劑的細(xì)胞給藥量為10μM～50μM。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：

本發(fā)明公開(kāi)了DDR2小分子抑制劑在制備抗肺纖維化藥物和/或保健品中的應(yīng)用，DDR2參與整個(gè)肺纖維化進(jìn)程，DDR2的表達(dá)先下降后上升，磷酸化水平逐漸升高，p38、AKT的磷酸化水平在野生型的小鼠中也逐漸升高。在DDR2基因缺失小鼠模型中，在同時(shí)給予博萊霉素和DDR2小分子抑制劑D856的情況下，D856可以顯著改善肺纖維化狀況，即使是在恢復(fù)表達(dá)DDR2的純合子小鼠中，抑制劑也發(fā)揮減輕肺纖維化的作用。在細(xì)胞水平，抑制劑D856加入，下調(diào)了α-SMA的含量。在不同天數(shù)開(kāi)始給予抑制劑的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)即使從第14天開(kāi)始給予抑制劑D856，肺纖維化仍然可以得到顯著的緩解，DDR2的小干擾RNA也驗(yàn)證得到相同的結(jié)果。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分支持DDR2小分子抑制劑D856在制備抗肺纖維化藥物和/或保健品的制備中應(yīng)用。且DDR2小分子抑制劑D856的細(xì)胞給藥量至少為10μM；DDR2小分子抑制劑D856的動(dòng)物給藥量為10～50mg/kg。

附圖說(shuō)明

圖1為不同濃度D856對(duì)DDR2酪氨酸磷酸化活化的影響結(jié)果圖；

圖2-1為預(yù)防性給予D856改善野生鼠中博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(HE和組化染色)結(jié)果圖；

圖2-2為預(yù)防性給予D856改善野生鼠中博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(羥脯氨酸含量)結(jié)果圖；

圖2-3為預(yù)防性給予D856改善過(guò)表達(dá)DDR2的slie鼠中博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(Masson染色)結(jié)果圖；

圖2-4為預(yù)防性給予D856改善過(guò)表達(dá)DDR2的slie鼠中博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(羥脯氨酸含量)結(jié)果圖；

圖2-5為D856抑制膠原誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)分子的蛋白如α-SMA、Fibronectin的蛋白表達(dá)結(jié)果圖；