[發明專利]口服活性核苷酸類似物或口服活性核苷酸類似物前藥的高度穩定組合物

在審

• 申請號: 201410840887.5
• 申請日: 2011-12-09
• 公開（公告）號: CN104666315A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 斯皮里東·斯皮雷斯;伊沙里·比耶;拉凱什·格羅弗;蘇尼爾·沙吉;拉姆·K·卡盧爾
• 申請（專利權）人: 西格瑪制藥實驗有限責任公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K47/32;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;蔡勝有

1.藥物組合物，其包含一種或更多種可藥用無活性成分和無定形固體溶液，所述無定形固體溶液由口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥以及可藥用無活性的聚合物組成，其中所述核苷酸類似物或所述核苷酸類似物前藥降解以提供這樣的藥物組合物：(a)當將所述藥物組合物在25℃的溫度和60％的相對濕度(RH)下維持1個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于0.8％的生物利用度較小的雜質；(b)當將所述藥物組合物在25℃的溫度和60％RH下維持12個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于1.2％的生物利用度較小的雜質；(c)當將所述藥物組合物在25℃的溫度和60％RH下維持24個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于1.5％的生物利用度較小的雜質；(d)當將所述藥物組合物在40℃的溫度和75％RH下維持3個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于2.0％的生物利用度較小的雜質；(e)當將所述藥物組合物在40℃的溫度和75％RH下維持2個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于1.75％的生物利用度較小的雜質；(f)當將所述藥物組合物在40℃的溫度和75％RH下維持1個月時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于1.5％的生物利用度較小的雜質；和/或(g)當將所述藥物組合物在60℃的溫度和75％RH下維持5天時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述藥物組合物含有按重量計不多于2.5％的生物利用度較小的雜質；其中所述生物利用度較小的雜質的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥小至少10％。

2.藥物組合物，其包含一種或更多種可藥用無活性成分和無定形固體溶液，所述無定形固體溶液由口服可生物利用的口服活性核苷酸類似物或口服活性核苷酸類似物前藥以及可藥用且無活性的聚合物組成，所述聚合物使所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥對于降解穩定，其中，當將包含10mg所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的單位劑量的這種藥物組合物溶解于維持在37℃的純化水中時，所述口服活性核苷酸類似物或口服活性核苷酸類似物前藥降解以提供這樣的溶液：(a)當將所述單位劑量的所述藥物組合物溶解于250毫升所述純化水中通過磁力攪拌器以60轉/分鐘(rpm)攪拌1小時時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述溶液含有按重量計不多于10.5％的生物利用度較小的雜質；(b)當將所述單位劑量的所述藥物組合物溶解于250毫升所述純化水中通過磁力攪拌器以60rpm攪拌30分鐘時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述溶液含有按重量計不多于6.5％的生物利用度較小的雜質；(c)當將所述單位劑量的所述藥物組合物溶解于500毫升所述純化水中通過溶出槳以50rpm攪拌2小時時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述溶液含有按重量計不多于6.4％的生物利用度較小的雜質；(d)當將所述單位劑量的所述藥物組合物溶解于500毫升所述純化水中通過溶出槳以50rpm攪拌1小時時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量按，所述溶液含有重量計不多于4.2％的生物利用度較小的雜質；和/或(e)當將所述單位劑量的所述藥物組合物溶解于500毫升所述純化水中通過溶出槳以50rpm攪拌30分鐘時，相對于所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥的原始量，所述溶液含有按重量計不多于3.0％的生物利用度較小的雜質；其中所述生物利用度較小的雜質的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥小至少10％。

3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述口服活性核苷酸類似物或所述口服活性核苷酸類似物前藥是抗病毒劑或抗腫瘤劑。

4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述口服活性核苷酸類似物前藥是膦酸酯核苷酸類似物前藥。