[發明專利]一種卡格列凈片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410840598.5
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN104586795A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 姜斌;謝曉濤;李寶玉;李清霞
• 申請（專利權）人: 山東博邁康藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/381;A61K47/38;A61K47/04;A61P3/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種含有卡格列凈的片劑及其制備方法。

背景技術

卡格列凈(canagliflozin)為白色或類白色粉末，無引濕性，易溶于乙醇，幾乎不溶于水。化學名為(1S)-1,5-脫氫-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，結構式如下：

分子式：C₂₄H₂₅FO₅S·1/2H₂O????分子量：453.53

卡格列凈是由美國強生制藥和日本田邊三菱制藥共同開發的一種鈉-葡萄糖協同轉運體2(SGLT-2)抑制劑；用于改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性較高，目前已獲得FDA和EMEA批準用于Ⅱ型糖尿病的治療。

正常情況下，腎臟在血糖的調節中起重要作用。葡萄糖經過腎小管時全部被重吸收回血液，因此終尿中幾乎不含葡萄糖，同時保持了血糖的穩定。葡萄糖是不帶電荷的有機物，它的重吸收是逆濃度差進行的主動重吸收過程，主要依賴鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)。SGLT分為SGLT1和SGLT2兩種類型。SGLT2是一種低親和力、高容量的轉運載體，對葡萄糖和鈉進行1:1的轉運，主要分布于腎近曲小管S1節段，對進入腎曲小管高濃度的葡萄糖進行重吸收，SGLT2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90％。SGLT1則是一種高親和力、低負載的葡萄糖載體，轉運1分子的葡萄糖同時轉運2分子的Na⁺，分布于腎近曲小管S2～3節段，SGLT1重吸收其余10％的葡萄糖。

卡格列凈選擇性抑制SGLT2可抑制大部分葡萄糖在體內的重吸收，促使葡糖糖大量從尿中排出達到控制血糖水平的目的。由于卡格列凈的作用機制與胰島素無關，因此和其他任何的糖尿病治療方案(包括胰島素)聯合使用都能提供額外的降糖作用。既可以與其它口服降糖藥聯合用于現有治療方案下血糖控制不佳或胰島素抵抗問題患者，又可與胰島素聯合用于β細胞功能非常低而現有口服藥物無法作用的患者。

卡格列凈水溶性差，在pH1.1～pH12.9的水性介質中幾乎不溶，如何提高制劑的體外溶出度是影響其療效的關鍵所在。EMEA公開資料顯示，在原料制備過程中進行了粒度控制。

專利CN?103655539?A涉及一種卡格列凈口服固體藥物組合物及其制備方法，該組合物含有卡格列凈和藥用輔料，其中，卡格列凈為無定型形態，其顆粒平均粒徑為2.5～30μm。該組合物有效解決了無定型形態的卡格列凈在固體制劑制備過程中轉晶和可壓性差的技術難題。該發明通過將卡格列凈無定型微粉化，獲得平均粒徑為2.5～30μm的顆粒通過控制原料藥的粒徑，可有效提高卡格列凈的可壓性及溶出度且無需使用造粒溶劑，有效解決了無定型形態的卡格列凈在制劑制備過程中轉晶和可壓性差的重要技術難題。眾所周知，微粉化是提高藥物溶出的有效途徑之一，但微粉化存在具有較強的靜電吸附作用不利于混合均勻，易于重新聚集，導致溶出度下降等諸多缺點。

專利CN?102985075公開了一種含卡納格列凈(卡格列凈)的片劑，所述片劑含有高載藥量的1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物以及藥物學可接受添加劑，特別地含有占所述片劑30％至95％重量范圍內的所述化合物。該發明使用了磷脂、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑。表面活性劑能夠提高藥物的親水性，增加藥物的溶出度，但有些表面活性劑具有較強的胃腸道刺激性，長期使用具有較大的副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種卡格列凈片及其制備工藝，該片劑中原料無需微粉化處理，也無需加入表面活性劑，且能保證藥物的快速釋放。