[發(fā)明專利]一種7-乙基-10-羥基喜樹堿的衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410838679.1
• 申請日: 2014-12-26
• 公開（公告）號: CN105777769B
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳建明;張元聲;吳嬋;余儂;高保安;姚建忠;劉文麗;陳麗娜;鄧?yán)?/a>;馬娟娟
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

1.一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：

2.如權(quán)利要求1所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物是通過ω-3不飽和脂肪酸與7-乙基-10-羥基喜樹堿進(jìn)行酯化反應(yīng)獲得，所述的ω-3不飽和脂肪酸為EPA或DHA。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)，在有或者沒有催化劑的參與下通過縮合劑進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的縮合劑選自以下一種：對硝基苯甲酰氯、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸鹽或O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的催化劑選自以下一種或兩種以上的組合：1-羥基苯并三唑，4-二甲氨基吡啶、N-羥基琥珀酰亞胺、三乙胺、N-羥基硫代琥珀酰亞胺，N,N-二異丙基乙胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟：

A、7-乙基-10-羥基喜樹堿、ω-3不飽和脂肪酸以及縮合劑溶解在溶劑中；

B、催化劑溶解在溶劑中通過恒壓滴定漏斗加入到溶解藥物溶液中，加樣完畢后反應(yīng)12-24小時；

D、將反應(yīng)液旋干得到藥物粉末或者將反應(yīng)液加入水中攪拌均勻后加入有機(jī)試劑萃取，保留有機(jī)相并旋干得到藥物粉末；

E、將上述藥物粉末用乙醚沖洗兩次，烘干后溶解于氯仿中，重結(jié)晶得到純的目標(biāo)產(chǎn)物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的溶劑選自以下一種或兩種以上的組合：二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)試劑選自以下一種：石油醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚。

9.如權(quán)利要求1所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一類ω-3不飽和脂肪酸修飾的7-乙基-10-羥基喜樹堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤為結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌。