[發明專利]一種磷酸肌酸鈉化合物及其晶型

無效

• 申請號: 201410835077.0
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN104497038A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 孫德杰;吳義杰;韋治國;毛嘉農;毛杰
• 申請（專利權）人: 上海華拓醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種磷酸肌酸鈉化合物及其晶型。

背景技術

磷酸肌酸(Creatine?Phosphate，CP)是人體內自有的活性物質，是人體重要的能量供應源，為細胞代謝過程中最主要的能量源ATP補充能量。CP廣泛存在于機體內各組織中，在肌肉組織中的含量最高，達體內總量的90％，藥代動力學證據表明心臟、骨骼肌、腦和腎可攝取外源性CP。研究發現，磷酸肌酸具有重要的藥理作用，尤其是其鈉鹽化合物磷酸肌酸鈉已經廣泛應用于臨床。作為一種新型高效能心肌保護劑，磷酸肌酸鈉對心肌細胞在代謝和功能上具有保護作用，同時具有高效能量激發功能，其作用機制為：(1)心臟缺血時可抑制溶血脂酶的聚集以保護其細胞結構，抑制肌纖維膜5’-核苷酸酶以穩定肌纖維膜，同時可穩定缺血心肌細胞的電生理狀態，保護心肌免受過氧化損害；(2)進入細胞并參與高能磷酸肌酸水平的維持，可將二磷酸腺苷ADP磷酸化生成ATP，增加機體可利用的短期能量。臨床上，主要在心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌，和抑制缺血狀態下的心肌代謝異常。目前，心血管疾病作為一種頑疾，仍然嚴重威脅著人類健康。磷酸肌酸鈉作為一種心肌保護藥，不僅高效而且低毒，其醫療價值居同類藥物之首。

磷酸肌酸鈉鹽作為一種心肌保護藥，已廣泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各類心臟病的預防和輔助治療，由于其療效好、無任何毒副作用，所以其醫療價值居同類藥物之首。以磷酸肌酸鈉為原料的制劑，在臨床上以注射劑為主，因此，研究提高磷酸肌酸鈉原料的質量，是很多醫藥工作者的研究重點工作之一。

發明內容

基于上述原因，申請人研究發現，一種新的磷酸肌酸鈉化合物的新的晶型，該晶型經過研究發現，其雜質譜中肌酸、肌酐含量小于0.10％，其他單個雜質小于0.30％，雜質總量小于1.0％，對原料高溫試驗，其雜質譜中肌酸、肌酐含量小于0.30％，其他單個雜質小于0.50％，總雜質含量小于1.50％。

本發明通過下述方案實現的。

一種式I化合物，該化合物是結晶形式的晶體

為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物的新晶型。

其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對強度超過50％的2θ角，所述相對強度以圖譜中最強譜線百分數表示：

其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對強度超過30％的2θ角，所述相對強度以圖譜中最強譜線百分數表示：

其中晶體的檢測條件為：其中晶體檢測條件：X射線管：Cu-Kα靶；X射線波長：管壓：40KV；管電流：40mA；掃描角度：3度-39.99度。

其中晶體KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收：3425cm^-1，1683cm^-1，1622cm^-1，1466cm^-1，1394cm^-1，1175cm^-1，1102cm^-1，987cm^-1。

其中至少包含95％重量的結晶化合物。

其中至少包含99％重量的結晶化合物。

其中至少包含99.5％重量的結晶化合物。

所述的一種式I化合物在制備治療營養心肌和改善心肌代謝藥物中的應用。

所述的化合物為原料制備成的藥物制劑。

其中藥物制劑包括注射制劑。

所述的一種式I化合物，其制備方法包括：取磷酸肌酸鈉粗品，加入注射用水溶解完全，加熱至60℃-80℃，加入1，3-丁二醇，保溫1-3小時，降溫至25-35℃，加入，調pH值至8.0-9.0，0-5℃靜置，過濾，濾餅用1，3-丁二醇洗滌，40℃真空干燥，即得。

本發明所述的磷酸肌酸鈉粗品由本公司實驗室獲得，其純度為95.37％。

一、雜質譜研究試驗

對照組：市售磷酸肌酸鈉原料(吉林英聯生物制藥股份有限公司)

試驗1組：本發明實施例1。

試驗2組：本發明實施例2。

試驗3組：本發明實施例3。