[發明專利]一種磷酸肌酸鈉化合物及其晶型

有效

• 申請號: 201410835065.8
• 申請日: 2014-12-30
• 公開（公告）號: CN104530120A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 張士花;黃靖安;張楠;胡畔;聞金東
• 申請（專利權）人: 哈爾濱萊博通藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/22
• 分類號: C07F9/22;A61K31/664;A61P3/02;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種磷酸肌酸鈉化合物及其晶型。

背景技術

磷酸肌酸鈉是人體補充高能化合物磷酸肌酸的一種有效的臨床藥物，磷酸肌酸比等量的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)儲有更多的能量，于1927年由美國科學家Eggleton自哺乳動物肌肉中分離得到。磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發揮重要作用，它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量。磷酸肌酸水平不足在心肌收縮力和功能恢復能力的損傷中具有重要的臨床意義。藥學專家對磷酸肌酸進行了化學合成，并將其制成磷酸肌酸鈉鹽應用于臨床。磷酸肌酸鈉在臨床上的應用主要為在心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌以及缺血狀態下的心肌代謝異常。為心肌保護和能量補充劑的磷酸肌酸鈉是二磷酸果糖的替代產品，其藥效約為二磷酸果糖的3.16倍，臨床療效確切，安全性高。

磷酸肌酸鈉鹽作為一種心肌保護藥，已廣泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各類心臟病的預防和輔助治療，由于其療效好、無任何毒副作用，所以其醫療價值居同類藥物之首。以磷酸肌酸鈉為原料的制劑，在臨床上以注射劑為主，因此，研究提高磷酸肌酸鈉原料的質量，是很多醫藥工作者的研究重點工作之一。

發明內容

基于上述原因，申請人研究發現，一種磷酸肌酸鈉化合物的新晶型，該晶型經過研究發現，其雜質譜中肌酸、肌酐含量小于0.10％，其他單個雜質小于0.30％，雜質總量小于1.0％，對原料高溫試驗，其雜質譜中肌酸、肌酐含量小于0.30％，其他單個雜質小于0.50％，總雜質含量小于1.50％。

本發明通過下述方案實現的。

一種式I化合物，該化合物是結晶形式的晶體

所述晶體為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物的新晶型。

其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對強度超過50％的2θ角，所述相對強度以圖譜中最強譜線百分數表示：

其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對強度超過30％的2θ角，所述相對強度以圖譜中最強譜線百分數表示：

其中晶體X-粉末衍射圖譜中相對強度超過20％的2θ角，所述相對強度以圖譜中最強譜線百分數表示：

其中晶體的檢測條件為：其中晶體檢測條件：X射線管：Cu-Kα靶；X射線波長：管壓：40KV；管電流：40mA；掃描角度：3度-39.99度。

其中晶體KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收：3425cm^-1，1683cm^-1，1622cm^-1，1466cm^-1，1394cm^-1，1175cm^-1，1102cm^-1，987cm^-1。

其中至少包含95％重量的結晶化合物。

其中至少包含99％重量的結晶化合物。

其中至少包含99.5％重量的結晶化合物。

所述的一種式I化合物在制備治療營養心肌和改善心肌代謝藥物中的應用。

所述的化合物為原料制備成的藥物制劑。

所述的藥物制劑包括注射制劑。

所述的一種式I化合物，其制備方法包括：取磷酸肌酸鈉粗品，加入注射用水溶解完全，加入1，2-丙二醇，加熱至60℃-80℃，保溫1-3小時，降溫至35-45℃，加入，調pH值至8.5-9.5，5℃-10℃靜置，過濾，濾餅用1，2-丙二醇洗滌，40℃真空干燥，即得。

本發明所述的磷酸肌酸鈉粗品由本公司實驗室獲得，其純度為95.11％。

一、雜質譜研究試驗

對照組：市售磷酸肌酸鈉原料(吉林英聯生物制藥股份有限公司)

試驗1組：本發明實施例1。

試驗2組：本發明實施例2。

試驗3組：本發明實施例3。