[發(fā)明專利]埃克替尼鹽酸鹽晶型、藥物組合物和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410833295.0
• 申請(qǐng)日: 2009-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN104592242B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王印祥;丁列明;譚芬來(lái);胡云雁;何偉;韓斌;龍偉;劉勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/056
• 分類號(hào): C07D491/056;A61K31/519;A61P1/18;A61P13/12;A61P35/00;A61P17/00;A61P13/08;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/10;A61P17/06;A61P3/10;A61P27/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本申請(qǐng)是中國(guó)申請(qǐng)201210438377.6號(hào)的分案申請(qǐng)，申請(qǐng)日2009年07月07日，發(fā)明創(chuàng)造名稱埃克替尼鹽酸鹽晶型、藥物組合物和用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽及其新的晶型；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，所述化合物治療癌癥的用途以及相關(guān)的中間體化合物。

背景技術(shù)

酪氨酸激酶受體是參與信號(hào)轉(zhuǎn)化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長(zhǎng)、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長(zhǎng)因子信號(hào)，從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會(huì)在許多主要的人體腫瘤中過(guò)度表達(dá)，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。

EGFR表達(dá)于多種類型的腫瘤細(xì)胞，和其配體EGF、TGF-α(Transforming?Growth?Factor-α，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α)結(jié)合后，激活細(xì)胞漿部分的激酶，導(dǎo)致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過(guò)不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關(guān)。

在分子生物學(xué)和臨床應(yīng)用上已經(jīng)證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到臨床抗腫瘤治療效應(yīng)。

兩個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)于2004年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的治療。

中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1305860C(公開號(hào))在說(shuō)明書29頁(yè)實(shí)施例15中的化合物23已經(jīng)公開了4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4的結(jié)構(gòu)信息，該化合物是一種游離堿。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種如下結(jié)構(gòu)式Ⅰ的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽：

本發(fā)明的發(fā)明人也令人驚奇地發(fā)現(xiàn)上述結(jié)構(gòu)式I的化合物可以以一種以上的晶型存在。發(fā)明人將這些晶型簡(jiǎn)稱為晶型I，II，III和IV。上述結(jié)構(gòu)式I的化合物及其相應(yīng)的晶型具有更好的溶解性和代謝特性，是臨床用藥的優(yōu)選形式。為了描述上的方便，在本發(fā)明的下文中，結(jié)構(gòu)式I的化合物“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽”將簡(jiǎn)稱為“鹽酸埃克替尼”，而游離堿“4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4”將簡(jiǎn)稱為“埃克替尼”。

本發(fā)明一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型I，如附圖1所示，其X射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角的譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)晶型I是比較穩(wěn)定的晶型，并且晶型I的粒度細(xì)，分布均勻，平均粒徑(D₉₀)在1-10μM左右，可給制劑的制備工藝帶來(lái)方便。

本發(fā)明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型II，如附圖2所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發(fā)明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型III，如附圖3所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

本發(fā)明的又一方面提供了鹽酸埃克替尼的晶型IV，如附圖4所示，其X-射線粉末衍射譜圖中典型地具有如下衍射角譜峰(其中“晶面間距”即附圖中所示“d-值”)：

上述的晶型僅僅概括了主要的峰(也就是最特征、顯著、獨(dú)特和/或可再現(xiàn)的峰)，附加峰可使用常規(guī)方法從衍射圖中得到。上述的主峰可再現(xiàn)并且在誤差限度內(nèi)(在上次給定小數(shù)點(diǎn)位置±2，即所述值±0.2)。

本發(fā)明的又一目的在于提供如結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的制備方法：

方法一：

方法二：

方法三：

其中化合物BPI-02采用重結(jié)晶工藝。