[發(fā)明專利]毛冬青在制備治療阿爾茲海默病藥物方面的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410833165.7
• 申請日: 2014-12-29
• 公開（公告）號: CN104546960A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉冠萍;賢明華;吳賽春;陳瑛;嚴燦梅
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西梧州制藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: A61K36/185
• 分類號: A61K36/185;A61P25/28
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責任公司 43113
• 代理人: 周晟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及毛冬青的新用途，特別是毛冬青提取物及毛冬青總皂苷的新用途，即在制備治療抗阿爾茲海默病藥物方面的新用途。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)是老年期癡呆中最常見的類型。《中國老年學(xué)雜志》收載的“阿爾茨海默病發(fā)病機制中炎性反應(yīng)的研究進展”，公開了AD占癡呆病人總數(shù)的50％～60％，VD占15％～20％。AD癥發(fā)病機理復(fù)雜，病因目前尚不明確。膽堿能系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸部位乙酰膽堿(ACh)含量下降是公認的病因之一。研究表明：乙酰膽堿酯酶(AChE)在認識障礙的形成中起重要作用。AChE抑制劑能與AChE結(jié)合，使酶失去活性；內(nèi)源性的ACh大量堆積，腦內(nèi)神經(jīng)突觸間乙酰膽堿含量增加，從而發(fā)揮治療AD的作用。

毛冬青主要化學(xué)成分為五環(huán)三萜酸及其皂苷、簡單酚性化合物及其苷類、環(huán)烯醚萜類化合物、木質(zhì)素苷類，并含有香豆素類、糖類及氨基酸等多種化學(xué)成分。三萜皂苷類被認為是毛冬青中的主要活性成分，也是其中研究重點和熱點。從毛冬青根中分離并鑒出的三萜及其苷類有毛冬青酸，毛冬青皂苷甲，具棲冬青苷，毛冬青甙甲，毛冬青皂苷B1等。毛冬青已知成分還包括苯衍生物及其苷類：青心酮，氫醌(對苯二酚)，高香草酸，禿毛冬青甲素，原兒茶酸，對羥基苯乙醇，原兒茶醛等。

毛冬青(《廣西中草藥》)，功用主治為清熱解毒，活血通脈。治風(fēng)熱感冒，肺熱喘咳，喉頭水腫，扁桃體炎，痢疾，冠心病，腦血管意外所致的偏癱，血栓閉塞性脈管炎，丹毒，燙傷，中心性視網(wǎng)膜炎，葡萄膜炎，以及皮膚急性化膿性炎癥。用于冠狀動脈硬化性心臟病、急性心肌梗塞、血柱閉塞性脈管炎；外用治燒、燙傷，凍瘡。

臨床應(yīng)用：①治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；②治療腦血栓形成；⑧治療動脈粥樣硬化癥；④治療血栓閉塞性脈管炎；⑤治療燒傷；⑥治療中心性視網(wǎng)膜炎；⑦治療葡萄膜炎等。

有報道，毛冬青總皂苷可有效解決制備治療短暫腦缺血綜合癥的藥物(專利申請?zhí)枮镃N102058635A)。而由毛冬青總黃酮、總皂苷組成的毛冬青皂酮膠囊也有報道可治療短暫性腦缺血發(fā)作(專利號CN102058636A)。

目前沒有文獻資料提到冬青科毛冬青或毛冬青總皂苷可用于治療阿爾茲海默病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供毛冬青在制備治療阿爾茲海默病藥物方面的新用途；

本發(fā)明的另一目的是提供毛冬青提取物在制備治療阿爾茲海默病藥物方面的新用途；

本發(fā)明的另一目的是提供毛冬青總皂苷在制備治療阿爾茲海默病藥物方面的新用途；

本發(fā)明的另一目的是提供毛冬青提取物的制備方法；

本發(fā)明的另一目的是提供毛冬青總皂苷的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過下列的技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明原料來源：

毛冬青為冬青科植物毛冬青(IlexpubescensHook.etArn.[I.tricheclataHayata])的根。毛冬青別名：烏尾丁、癰樹、六月霜、細葉冬青、細葉青、苦田螺、老鼠啃、山冬青、毛披樹、茶葉冬青、水火藥、喉毒藥、米碎丹、高山冬青、貓秋子草、毛雌子、美仔蕉、毛萊、六青、矮梯、耐糊梯、火烙木、山熊膽、毒藥、酸味木。夏、秋采，切片曬干。生于山野坡地、丘陵的灌木叢中。分布廣東、廣西、安徽、福建、浙江、江西、臺灣等地。。收載在《廣西中藥材標準》1990年版第63頁。【性味】苦、甘，涼?！竟δ芘c主治】散風(fēng)熱，清頭目，除煩渴。用于頭痛，齒痛，目赤，耳鳴，耳中流膿，熱病煩渴，痢疾。

發(fā)明人在研究阿爾茲海默病的治療過程中發(fā)現(xiàn)，冬青科植物毛冬青特別是毛冬青所含總皂苷表現(xiàn)出能減少腦內(nèi)AChE活性，同時還具有神經(jīng)保護作用，實現(xiàn)了對阿爾茲海默氏病病理進程的干預(yù)和病理癥狀的顯著改善，從而有效治療阿爾茲海默病。

AD等神經(jīng)元退行性疾病發(fā)病機理復(fù)雜，其中AChE活性異常導(dǎo)致是AD等老年疾病發(fā)病的重要因素。淀粉樣肽的沉積在AD病人腦內(nèi)是由淀粉樣肽核心與一些蛋白質(zhì)組成的，其中包括乙酰膽堿酯酶。通常乙酰膽堿酯酶活性在AD腦中的大部分區(qū)域都較低，但在淀粉樣斑塊內(nèi)及周圍的乙酰膽堿酯酶活性增加..有人發(fā)現(xiàn)AChE啟動p-淀粉樣肽組裝成Aheta纖絲，Aheta可與單體，二聚體，四聚體，八聚體的AChE組成復(fù)合物。該復(fù)合物比單獨的Aheta纖絲更具有細胞毒性。因此，通過降低AChE活性能夠產(chǎn)生一定的抗AD的作用。