[發(fā)明專利]一種吡啶酮類化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410829432.3
• 申請(qǐng)日: 2014-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN104557686A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐俊燁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐俊燁
• 主分類號(hào): C07D213/80
• 分類號(hào): C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 趙瑾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶酮類化合物的合成方法。

背景技術(shù)

Dolutegravir是由葛蘭素史克(GlaxoSmithKline，GSK)公司旗下的ViiV?Healthcare?HIV專業(yè)公司開發(fā)的抗HIV-1感染藥物，商品名為Tivicay，臨床上使用的是其鈉鹽，劑型為50?mg薄膜包衣片，于2013年8月12日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。以下分別是Dolutegravir和Cabotegravir的鈉鹽結(jié)構(gòu)。

?

Dolutegravir是HIV整合酶抑制劑，它能阻止病毒DNA鏈向宿主DNA轉(zhuǎn)移。與現(xiàn)有的HIV整合酶抑制劑雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)相比，該藥物的安全性提高。例如，WO2006116764對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了保護(hù)，WO2010011819保護(hù)了其前藥形式，WO2010068262、WO2010068253、WO2012018065對(duì)Dolutegravir的制備工藝進(jìn)行了保護(hù)。而中間體吡啶酮是合成Dolutegravir和Cabotegravir的關(guān)鍵。在WO2011119566A1中，以4-甲氧基乙酰乙酸乙酯為原料，和N,N-二甲基-1,1-二甲氧基乙胺反應(yīng)得到3-(二甲氨基)-2[(甲氧基)乙酰基]-2-丙烯酸甲酯，再與1,1-二甲氧基乙胺合成化合物1，在（MOR，其中R為烷基，M為堿金屬陽(yáng)離子，優(yōu)選鋰離子）條件下與化合物2得到吡啶酮3（如下所示）。

?但是該工藝過(guò)程較為復(fù)雜，步驟繁多，第三步需要用到甲醇鋰等醇?jí)A化合物，不易保存，價(jià)格較貴，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種步驟簡(jiǎn)單、高效、環(huán)境友好、?經(jīng)濟(jì)適合工業(yè)化生產(chǎn)的吡啶酮類化合物的合成方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種吡啶酮類化合物的合成方法，包括如下步驟：

?（a）將化合物I和鹵代烴R₃X在堿性條件下反應(yīng)制得化合物II；

（b）將步驟（a）所得化合物II與胺類化合物III通過(guò)縮合即可得到所述吡啶酮類化合物IV；

其中，X為氯、溴或者碘；R₁為H、羧基或者低級(jí)烷基酯基；R₂為低級(jí)烷基或者芳基；R₃為低級(jí)烷基；R₄為H或者低級(jí)烷基。

進(jìn)一步的，所述R₁為H、羧基或者低級(jí)烷基酯基；R₂為甲基、乙基或者芐基；R₃為甲基；R₄為甲基或者乙基。

進(jìn)一步的，所述R₁為甲酯基；R₂為甲基；R₃為甲基；R₄為甲基。

進(jìn)一步的，所述化合物I和鹵代烴R₃X的摩爾比為1:1.2~1.5。

進(jìn)一步的，所述化合物II與胺類化合物III的摩爾比為1:1.5~2。

步驟（a）中所用的堿性物質(zhì)為本技術(shù)領(lǐng)域常用的堿均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等物質(zhì)。

?本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明中的工藝路線短，收率高，操作簡(jiǎn)單無(wú)危害性。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，實(shí)施例僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，不是對(duì)本發(fā)明的限定。

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

實(shí)施例1

一種吡啶酮類化合物的合成方法，包括如下步驟：

?

?（a）將214g化合物I溶于1L?N-甲基吡咯烷酮中，加入168g?NaHCO₃和170g?CH₃I，40℃攪拌反應(yīng)6h，再冷卻，加入2M?HCl溶液和20%氯化鈉溶液，析出晶體，過(guò)濾，用水洗滌，干燥即得化合物?194g(收率為85%)。