[發明專利]一種右蘭索拉唑腸溶制劑

在審

• 申請號: 201410828087.1
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN104586792A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 梁屹;徐濤;畢華
• 申請（專利權）人: 北京華禧聯合科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種右蘭索拉唑腸溶片及其制備方法。該右蘭索拉唑腸溶片為口服，其中右蘭索拉唑與特定輔料制備成含藥丸芯，含藥丸芯外包裹隔離層和腸溶層。另外，本發明還設計該制劑的制備方法，采用本制備方法提高了腸溶小丸的耐壓性，避免腸溶包裹層在壓片時被破壞。

背景技術

質子泵抑制劑(PPI)為苯并咪唑類衍生物，特異性和非競爭性的作用于H+/K+-ATP酶，治療消化性潰瘍。質子泵抑制劑多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進入壁細胞分泌小管、小管泡腔中酸性環境后，活化產物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與H+－K+－ATP酶巰基偶聯形成一個不可逆的共價二硫鍵，阻斷H+－K+轉運機制，從而抑制胃酸分泌。用于非糜爛性胃食管返流疾病(GERD)引起的胃灼熱，糜爛性食管炎(EE)治療和治愈后糜爛性食管炎的維持治療。

胃食管反流性疾病(GERD)是胃食管腔因過度接觸(或暴露于)胃液而引起的臨床胃食管反流癥和食管黏膜損傷的疾病。質子泵抑制劑通過非競爭性不可逆的對抗作用，抑制胃壁細胞內的質子泵，產生較H2受體阻滯劑更強更持久的抑酸效應。蘭索拉唑為目前臨床上常用的此類藥物。

右旋蘭索拉唑是質子泵抑制劑蘭索拉唑的對映體，屬于第二代質子泵抑制劑，其活性明顯高于消旋的蘭索拉唑，毒副作用低于消旋的蘭索拉唑，目前已經在國外上市。現有的結果表明：右旋蘭索拉唑的藥效好于左旋構型的蘭索拉唑，消旋體的藥效主要來自右旋蘭索拉唑。右蘭索拉唑結構中存在亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，其穩定性極易受酸性條件影響，化學結構發生破壞性變化，出現變色和聚合現象，因而右蘭索拉唑在偏酸性的稀釋劑中不穩定。口服后，易被胃中胃酸破壞分解而降低藥物起效速度和生物利用度，腸溶制劑是提高其生物利用度和療效的關鍵技術。

發明內容

本發明涉及一種腸溶片劑，該制劑包括：藥物活性成分質子泵抑制劑右蘭索拉唑，填充劑如蔗糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇和山梨醇等，粘合劑如淀粉漿、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等，崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素等，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉和微分硅膠等，增塑劑如檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、甘油和丙二醇等，腸溶材料如丙烯酸樹脂類、?蟲膠和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等。

通過腸溶包衣是快速有效的制備腸溶制劑的方法，腸溶衣層通常包裹在整個制劑單元的外層，保護藥物在酸性環境內不崩解，起到腸溶的作用。多單元給藥系統是近年出現的新型給藥方式，它是將藥物分散在若干個獨立的單元內，獨立的單元組合在一起，做成微丸、微片等；其中以微丸為代表的多單元給藥系統更具優勢。微丸比片劑在體內的分布面積大，片劑易造成局部藥物濃度過大，產生局部刺激性，微丸則以單元小丸廣泛地分布在胃腸道中釋放藥物，有效避免了局部藥物濃度過大。同時因為多單元給藥系統由數量眾多的微球、微丸等含藥亞單元組成，釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸釋藥行為的總和，個別小丸制備上的缺陷不至于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，保證了臨床用藥的安全性。將微球多單元給藥系統與腸溶包衣技術結合可以綜合兩種技術的優勢，但也給制劑工藝研究帶來了新的困難。微球多單元給藥系統最終劑型有兩種：一種是將其分散單元裝入空心膠囊而成膠囊劑；另一種是將其壓制成片劑。前者相對比較簡單，目前上市的品種多屬于這種類型。但是，由于膠囊一般體積過大，患者吞咽難度相對較大，不利于提高用藥的順應性；膠囊劑存在著劑量無法分割上的不足，對于需要隨時調整劑量的藥物來說，片劑具有更靈活的給藥方案。在生產工藝上，灌裝膠囊的生產成本和貯存成本高，而片劑的高生產率有利于低成本的規模化生產和減輕人們的用藥負擔。理想的包衣微丸片劑口服之后要求能夠在胃腸液中快速崩解為獨立的微丸，且微丸釋藥特性沒有或者很少受到壓片工藝過程的影響而能夠保持其釋藥特征。微丸可以變形，但不能破裂，給制劑工藝造成了很大的困難。