[發明專利]萘普替尼對甲苯磺酸鹽的β晶型及制備方法和含有其的藥物組合物

有效

• 申請號: 201410826075.5
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN105777656B
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 唐田;謝生令;彭江華;高媛;王麗麗;馮漢林;于琳
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07C309/30;C07C303/32;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及萘普替尼對甲苯磺酸鹽結晶水合物的新晶型。

背景技術

式(1)的化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽結晶水合物適用于治療哺乳動物中的過度增殖性疾病，例如癌癥。

該化合物是酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體的抑制劑并可用來治療或預防與酪氨酸激酶例如表皮生長因子受體有關的疾病，如癌癥，特別是非小細胞肺癌、結腸直腸癌、頑固性非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、神經膠質瘤、腦瘤或頸部癌癥。

發明內容

本發明的一個目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽結晶水合物的一種新晶型，其結晶的特征通過熔點、X-射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TG)、紅外光譜(IR)、元素分析進行了表征，該晶型具備制備固體藥物制劑所需要的性能。

本發明的第二個目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽結晶水合物新晶型的制備方法。

本發明的再一個目的是提供含有所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽結晶水合物新晶型的藥物組合物。

本發明人在制備所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽結晶水合物的過程中，通過重結晶的方法對該物質粗品進行結晶，獲得2個結晶水的新晶型，即β晶型。通過對該結晶進行熔點測量、X-射線粉末衍射、DSC、TG、IR、元素分析等檢測和分析，確證獲得的結晶是一種新型的結晶，稱為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺對甲苯磺酸鹽2個結晶水的β晶型。

根據本發明的一方面，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽2個結晶水合物的β晶型，當用Cu輻射源進行X-射線粉末衍射時，所述的β晶型包括在位于2θ為5.0±0.2、5.6±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2(°)的特征衍射峰，這些峰的相對強度(I/I₀)均大于或等于15％。更進一步地，所述結晶在X-射線粉末衍射中還可以進一步包含位于2θ為6.0±0.2、10.1±0.2、12.1±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、21.8±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、和26.5±0.2(°)的特征衍射峰，這些峰的相對強度均大于或等于7％(見圖1)。

其中“±0.2”為允許的測量誤差范圍。

本發明的β晶型可以通過X-射線粉末衍射圖譜進行表征。其特征在于其X射線粉末衍射圖譜具有上述2θ°表示的特征峰，其相對強度接近下列數值：

此處的術語“接近”是指相對強度測量值的不確定性。本領域技術人員理解相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度值可以例如在±25％范圍內改變或優選在±10％范圍內改變。

上述β晶型具有圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。

本發明采用差示掃描量熱(DSC)技術對N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽2個結晶水合物的β晶型進行表征(見圖2)，其中具有差示掃描量熱的吸熱最大值在130℃。該吸熱過程在DSC譜圖上表現為一吸熱峰；

本發明采用熱重分析技術對N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)對甲苯磺酸鹽2個結晶水合物的β晶型進行表征(見圖3)，其中其特征在于熱重譜圖(TG)顯示在195℃失重2.8％，說明該溫度下有結晶水失去。