[發明專利]一種合成生育酚琥珀酸酯的方法

在審

• 申請號: 201410826063.2
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN104592191A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 曾慶宇;呂國鋒;黃國東;張劍平;譚立明;陳蘊;劉祥洪
• 申請（專利權）人: 浙江新和成藥業有限公司
• 主分類號: C07D311/72
• 分類號: C07D311/72
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及一種合成生育酚琥珀酸酯的方法。

背景技術

維生素E具有顯著的抗衰老、抗腫瘤、預防心腦血管疾病、提高機體免疫力等功能，是人類生命活動中不可缺少的維生素。維生素E結構上含有酚羥基，因此容易被氧化，同時由于是脂溶性維生素，對某些場合的應用帶來了一定的限制。

已有相關專利也是使用酶催化酯化反應，以生育酚和琥珀酸為原料。其他合成生育酚琥珀酸酯的文獻包括使用生育酚和酸酐為原料，需要中和、洗滌，產生大量廢水，帶來環境問題。

近年來，世界各地的研究人員對VES的抗癌作用進行了深入廣泛的研究，目前已成為V?E類藥物最重要的課題之一。

中國專利CN1368050A公開的制備天然VE琥珀酸單酯的方法采用石油醚為溶劑，三乙胺為催化劑，反應溫度30-70℃，收率74-75％，重結晶提純后，含量93-95％。

美國專利USP866,498提供了天然VE琥珀酸酯的方法采用三乙胺、5-乙基-2-甲基吡啶為催化劑，異丙醚為溶劑，反應溫度為80-143℃的合成工藝，以及三乙胺為催化劑、異丙醚為溶劑、反應溫度為110℃的合成工藝。

美國專利USP3、538、119提供了一種不用溶劑，用無水堿金屬鹽為催化劑，在溫度120-140℃下制備維生素E琥珀酸單酯的方法。

日本專利JP170757提供了一種在常溫下，使用二甲基氨基吡啶為催化劑，二惡烷為溶劑的制備天然維生素E琥珀酸單酯的方法。以上公開的專利技術及現有科研機構報導的天然維生素E琥珀酸酯的制備方法存在的不足：

1、產品純度達不到98％以上。作為藥品及保健品原料應用的天然維生素E琥珀酸酯原料必須達到國家規定的96-102％，因此產品的應用范圍相應狹小。

2、產品的收率不高。天然維生素E琥珀酸酯的收率以原料天然維生素E(d-a-生育酚)分子量計只在60-80％之間，原輔料消耗高，產品的制造成本相應提高，不適宜做工業化生產技術。

3、部分技術要求的工藝條件太苛刻，反應時間過長，難以在工業化生產中應用。

4、由于酯化后產品純度不高，需進一步采用溶劑重結晶法提純，工藝過程長，消耗高。都需要通過加入反應溶劑作為介質，一般為惰性有機溶劑，才能進行。由于原料聚乙二醇和反應產物TPGS在有機溶劑中的溶解度比較低，影響傳質和反應速率，后續分離過程也較為復雜，且溶劑有一定的毒性，在TPGS作為食品、藥物添加劑時，可能對其安全性產生不良影響。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種合成生育酚琥珀酸酯的方法。

一種合成生育酚琥珀酸酯的方法，包括以下步驟：以生育酚和琥珀酸為原料，脂肪酶為催化劑。按生育酚和琥珀酸按兩者摩爾比在1:1-1:5的范圍，加入到由鹵代烴或烷烴類溶劑與DMSO溶劑混合配制成的雙溶劑中反應混合溶劑中，在20-60℃條件下，使用一邊反應，一邊用共沸移除反應體系生成水的方法，反應24-48小時，冷卻至室溫，反應結束后，傾出上層有機層，真空狀態下脫去溶劑，加入正己烷結晶，干燥粉碎，即得高純度天然維生素E琥珀酸單酯。脂肪酶可直接套用至下一批反應。

所述烴類可以選用的烴類包括正己烷、環己烷烷烴以及甲苯等芳香烴，二氯甲烷為代表的鹵代烴。

本發明的有益效果是：

主要改進點在于使用一個混合溶劑(DMSO和一種烴類或鹵代烴)在反應過程中不斷利用烴類或鹵代烴與水的共沸將反應生成的水移除，促進反應向產物方向轉化，同時酶循環套用次數大大增加。

本發明具有反應條件溫和，能耗小，轉化率高，選擇性好，酶失活少等優點。

具體實施方式

下面結合具體的實施例對本發明做進一步詳細的說明，但本發明不限于這些實施例：

實施例1

量取300克含量為96.4％的天然維生素E與95克丁二酸酐，溶于1.2立升異丙醚及60ml乙醇中，加入脂肪酶10克，在50℃下攪拌反應5.5小時，使用一邊反應，一邊用共沸方法移除反應體系生成水的方法，反應24-48小時，冷卻至室溫，反應結束后，用稀鹽酸、純水洗至中性；靜置分層，直接傾出上層有機層，分去下層水相，脂肪酶可直接套用至下一批反應，真空狀態下脫去溶劑，加入正己烷結晶，干燥粉碎，即得高純度天然維生素E琥珀酸單酯343.8克含量為98.7的天然維生素E琥珀酸單酯，收率95.2％。

實施例2