[發(fā)明專(zhuān)利]一種痛風(fēng)藥物作用酶靶標(biāo)模型的構(gòu)建方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410824704.0
• 申請(qǐng)日: 2014-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104598772A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 涂宗財(cái);馬達(dá);王輝;劉光憲;李金林;陳媛;黃濤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G06F19/22
• 分類(lèi)號(hào): G06F19/22
• 代理公司: 南昌市平凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 36122
• 代理人: 夏材祥

1.一種痛風(fēng)藥物作用酶靶標(biāo)模型的構(gòu)建方法，其特征在于：

(l)從分子模型庫(kù)http://www.rcsb.org/pdb中找到相應(yīng)的XO模型PDB?ID?3ETR，并從ACD數(shù)據(jù)庫(kù)、MDDR數(shù)據(jù)庫(kù)、SPECS數(shù)據(jù)庫(kù)、CNPD數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選相應(yīng)的藥物，采用Discovery?Studio全新分子模擬軟件，對(duì)所有能夠以最低能量、高結(jié)合次數(shù)的與黃嘌呤氧化酶相結(jié)合的藥物進(jìn)行初步數(shù)據(jù)篩選，篩選次數(shù)為100至200次得到若干個(gè)藥物和XO結(jié)合的PDB₁文件；

（2）將所有的PDB₁符合以下條件：A、結(jié)合能量為-10至-5kJ/mol；B、并且最低能量構(gòu)象占所有模擬的構(gòu)象的10至50%;將符合以上條件的構(gòu)象生成PDB₁文件，并將所有得到的若干個(gè)PDB₁構(gòu)象合并生成初選靶位模型PDB₂;并將符合PDB₂的活性物質(zhì)_，進(jìn)行體外抑制酶活性實(shí)驗(yàn);

（3）將體外抑制藥物的黃嘌呤氧化酶IC₅₀＜10mmol/L的抑制藥物，進(jìn)行光譜學(xué)實(shí)驗(yàn)，確定其結(jié)合類(lèi)型、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合位點(diǎn)數(shù);

?（4）對(duì)符合步驟（3）條件藥物，進(jìn)行熒光熱力學(xué)分析，分析其相互結(jié)合作用的結(jié)合能;再次對(duì)以上藥物進(jìn)行Discovery?Studio分子模擬，模擬次數(shù)為1000至2000次，結(jié)合步驟（3）、步驟（4）所計(jì)算的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)、結(jié)合能進(jìn)行模型的校正;

（5）根據(jù)步驟（4）校正后的分子模擬結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)行歸納匯總，找出同源的氨基酸序列；并建立痛風(fēng)關(guān)鍵酶-黃嘌呤氧化酶抑制劑的靶向作用位點(diǎn)模型PDB₃;經(jīng)過(guò)35000種常見(jiàn)化學(xué)物質(zhì)比對(duì)發(fā)現(xiàn)黃嘌呤氧化酶800至1100位置氨基酸中部分氨基酸為黃嘌呤氧化酶的關(guān)鍵酶作用靶點(diǎn)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種痛風(fēng)藥物作用酶靶標(biāo)模型的構(gòu)建方法，其特征在于:利用該模型得出酶靶標(biāo)氨基酸序列，?Ala846,?Val850，Phe852，Leu875，Phe885，Vla912，Ser931，?Vla1014,?Ala1020,?Ala1022為黃嘌呤氧化酶的關(guān)鍵酶作用靶點(diǎn)。