[發明專利]喹唑啉衍生物A晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410820784.2
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN105777721A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 于迎淥;陳金瑤;弋東旭
• 申請（專利權）人: 上海宣創生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61P35/00;A61P29/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P3/10;A61P17/06;A61P1/04;A61P27/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京捷誠信通專利事務所(普通合伙) 11221
• 代理人: 王衛東

技術領域

本發明涉及治療與血管發生相關疾病的藥物，具體涉及喹唑啉衍生物A 晶型及其制備方法和應用。

背景技術

不良或病理性的血管發生會導致新生的血管營養病理組織而破壞正常 組織，從而導致腫瘤、老年黃斑病變或慢性炎癥等疾病，例如在腫瘤中， 新生血管可使腫瘤細胞進入到血循環，從而侵入其他正常組織。上述疾病 中，腫瘤包括但不僅限于肺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃 癌以及白血病等；慢性炎癥性疾病包括但不僅限于潰瘍性結腸炎、系統性 紅斑狼瘡、糖尿病、牛皮癬等。

血管內皮生長因子(VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF)及 其受體，如含激酶插入區受體(KinaseinsertDomain-containing Receptor，KDR)一起形成了一個很重要的血管生成途徑。研究表明，通過 抑制KDR可導致內皮細胞的凋亡，從而抑制血管發生的形成。因此KDR抑 制劑可作為治療與血管發生相關的疾病的制劑。

喹唑啉衍生物，化學名6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲 基苯并呋喃-3-甲酰胺，是一種有效的KDR抑制劑，廣泛應用于治療與血管 發生相關的疾病。中國發明專利CN101575333(專利申請號： 200810037240.3)公開了一種喹唑啉衍生物及其醫藥用途。然而，眾所周 知，同一種藥物，晶型不同，其穩定性、流動性以及可壓縮性也可能會有 不同，這些理化性質對藥物的應用會產生一定的影響。而上述專利并未涉 及喹唑啉衍生物的晶型，因此，研發喹唑啉衍生物的新晶型，以提高喹唑 啉衍生物的理化性質具有非常重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的問題是如何通過提高喹唑啉衍生物的理化性質的問 題。

為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是提供一種喹唑啉 衍生物A晶型，其XRPD圖譜在2θ＝7.201、10.56、13.74、14.48、16.16、 19.779、21.159、23、25.7、29.76處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為 0.2。

在上述喹唑啉衍生物A晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。

在上述喹唑啉衍生物A晶型中，所述喹唑啉衍生物A晶型的分子結構 式為：

本發明還提供了一種制備上述喹唑啉衍生物A晶型的方法，包括以下 步驟：稱取500毫克喹唑啉衍生物粉末于容器中，加入100毫升水、甲醇、 乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、乙酸異 丙酯或甲苯中的任一種，或者上述任意兩種的混合溶劑，35℃溫度下懸浮 48h，然后過濾、真空干燥得到的白色粉末即為喹唑啉衍生物A晶型。

本發明還提供了一種制備上述喹唑啉衍生物A晶型的方法，包括以下 步驟：將500毫克喹唑啉衍生物粉末溶解于30毫升的N，N-二甲基甲酰胺 中，緩慢加入乙醇、無水乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、仲丁 醇或正己烷任一種單一溶劑至有少量固體析出停止，靜置12小時后，過濾、 真空干燥所得到的白色粉末即為喹唑啉衍生物A晶型。

本發明還提供了上述喹唑啉衍生物A晶型在制備與血管發生相關疾病 的藥物中的應用。

在上述應用中，所述與血管發生相關疾病為腫瘤、老年黃斑病變或慢 性炎癥。

在上述應用中，所述腫瘤為肺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺 癌、胃癌或白血病。

在上述應用中，所述慢性炎癥性疾病為潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼 瘡、糖尿病或牛皮癬。

本發明提供的喹唑啉衍生物A晶型，具有良好的高溫、高濕和光照穩 定性，非常適用于在治療與血管發生相關疾病的藥物中應用。

附圖說明

圖1為本發明提供的喹唑啉衍生物A晶型的XRPD圖譜；

圖2為本發明提供的喹唑啉衍生物A晶型高溫穩定性測試的XRPD圖譜；

圖3為本發明提供的喹唑啉衍生物A晶型高濕穩定性測試的XRPD圖譜；

圖4為本發明提供的喹唑啉衍生物A晶型光照穩定性測試的XRPD圖譜。

具體實施方式