[發明專利]端羥基聚乙二醇化的人胰島素及其類似物的偶聯物

有效

• 申請號: 201410817586.0
• 申請日: 2014-12-25
• 公開（公告）號: CN104447981A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 陳勇;羅華;李紅亮;李祥;蔣利敏
• 申請（專利權）人: 重慶浦諾維生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/62
• 分類號: C07K14/62;C07K1/10;A61K38/28;A61K47/48;A61P3/10
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1.如式I所示的胰島素或其類似物的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，

{[HO-(CH₂CH₂O)_n]_p-L}_t-Y??????(式I)

其中，

Y為胰島素或其類似物；

L為連接基團；

n為50～1850的整數，優選為220～1370的整數，更優選為450～910的整數；

p為1～5的整數，優選為1～3的整數，更優選為1～2的整數，最優選為1；

t為1～12的整數，優選為1～5的整數，更優選為1～3的整數，最優選為1；

-為共價鍵。

2.權利要求1所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，胰島素是人胰島素；和/或，胰島素類似物是DesB30、甘精胰島素(Lantus)、門冬胰島素(Aspart)、地特胰島素(Levemir)、谷賴胰島素(Glulisine)、德谷胰島素(Degludec)或賴脯胰島素(Lispro)。

3.權利要求1所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，連接基團是偶聯反應官能團經偶聯反應的殘基，其分子量小于300Da，優選小于200Da。

4.權利要求3所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，偶聯反應官能團包含縮醛基、醛基、琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基、乙烯砜基、碘乙酰胺基、酯基、碳酸酯基、羧基、氨基、氨氧基、硫醇基、烯丙基、乙烯基、乙炔基或疊氮基。

5.權利要求1所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y的偶聯位點是ε氨基和/或α氨基，優選是B鏈的ε氨基和/或α氨基。

6.權利要求1～5之任一所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其包括用[HO-(CH₂CH₂O)_n]_p-L’與Y偶聯的過程，其中，

Y為胰島素或其類似物；

L’為偶聯反應官能團；

n為50～1850的整數，優選為220～1370的整數，更優選為450～910的整數；

p為1～5的整數，優選為1～3的整數，更優選為1～2的整數，最優選為1；

-為共價鍵。

7.藥物組合物，其包括權利要求1～5之任一所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。

8.權利要求1～5之任一所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽在制備低免疫原性的藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防(尤其是長期治療和/或預防)胰島素能治療和/或預防的疾病(如，糖尿病，特別是1型糖尿病和/或2型糖尿病)。

9.[HO-(CH₂CH₂O)_n]_p-L’在制備低免疫原性的胰島素或其類似物的偶聯物中的應用。

10.權利要求8或9所述的應用，其中低免疫原性是相對于式II所示的胰島素或其類似物的偶聯物或其藥學上可接受的鹽的免疫原性降低：

{[CH₃O-(CH₂CH₂O)_n]_p-L}_t-Y?????(式II)

其中，

Y為胰島素或其類似物；

L為連接基團；

n為50～1850的整數，優選為220～1370的整數，更優選為450～910的整數；

p為1～5的整數，優選為1～3的整數，更優選為l～2的整數，最優選為1；

t為1～12的整數，優選為1～5的整數，更優選為1～3的整數，最優選為1；

-為共價鍵。