[發明專利]一種穩定的維格列汀化合物

在審

• 申請號: 201410810466.8
• 申請日: 2014-12-24
• 公開（公告）號: CN105777602A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 嚴潔
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/40;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及維格列汀化合物的晶體及其制備方法，本發明還涉及使用這種晶體制造治療2型糖尿病的藥物中的應用。

背景技術

維格列汀（vildagliptin）是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP-4抑制劑，2007年諾華公司獲得歐盟委員會的批準，維格列汀將在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

化學名：(2S)-1-[2-[(3-羥基三環[3.3.1.1^3,7]癸-1-基)氨基]乙酰基]-2-吡咯烷甲腈（又名1-[2-(3-羥基-金剛烷-1-氨基)-乙酰基]吡咯烷-2(S)-腈）；

分子式：C₁₇H₂₅N₃O₂

分子量：303.40g/mol

其結構式如下：

在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的維格列汀雜質個數較多，雜質總量較高，放大后晶型難以重復。

令人驚奇地，本發明得到的維格列汀化合物晶型具有：純度高，最大雜質小于0.5‰；穩定性好；在生產規模重復性好；良好的水溶解性能。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種維格列汀的化合物晶體。

本發明的另一個目的，公開了維格列汀化合物晶體的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含維格列汀化合物晶體的藥物組合物。

本發明還公開了維格列汀化合物晶體在制造治療2型糖尿病的藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

該維格列汀晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本發明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發明的另外一個目的，公開了維格列汀化合物晶體的制備方法，通過將維格列汀在丙酮—乙腈-氨水溶液中加熱溶解，分階段降溫得到。

其特征在于包括下列步驟：維格列汀加入5-8倍（重量—體積比）丙酮-乙腈-氨水=3：1-2：0.5-1的混合液中，加熱至60℃-70℃，保溫30分鐘，趁熱過濾。濾液30℃-35℃，保溫1-2小時；再自然冷卻至室溫，保溫2-3小時，過濾析出的結晶，經室溫自然干燥，得到高純度上述維格列汀晶體。

在研究中，大量研究結果顯示，丙酮-乙腈-氨水的比例，加入的倍數，分階段降溫都是得到本發明維格列汀晶體的保證。氨水含氨10%～15%。

同時，生成晶型形式的維格列汀的方法，需要適合工業化生產，也就是在工業規模上能獲得均勻的晶型，并且很好的重現。

該方法重復性好，放大到中試規模，含量和晶型均能很好重現。

本發明的又一個目的，提供了包含維格列汀化合物與一種或多種藥學上可接受的載體組成的維格列汀的組合物。

本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明晶體與制劑學上可接受的液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。

藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發明晶體）的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內調節，活性化合物的量范圍為組合物的1％～20％（重量）。

本發明還提供了維格列汀化合物在制造治療2型糖尿病的藥物中的應用。

穩定性試驗

發明人對本發明的晶型的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強光照射（4500Lx±500lx），高濕（92.5%,RH）考察指標為外觀，含量及有關物質。

結果：在強光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關物質、含量沒有改變，說明化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。

具體實施方式：

下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。