[發明專利]無致敏性、無痛丙泊酚脂肪微乳凍干制劑配方和制備方法

有效

• 申請號: 201410802238.6
• 申請日: 2014-12-19
• 公開（公告）號: CN104523591B
• 公開（公告）日: 2019-01-18
• 發明（設計）人: 陳濤;翟小剛;劉紅;王汝濤;惠民權;王惟嬌
• 申請（專利權）人: 西安力邦肇新生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/19;A61K31/05;A61K47/24;A61K47/14;A61P23/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明公開了一種無致敏性、無注射疼痛的丙泊酚脂肪微乳凍干制劑配方和制備方法。該制劑采用人工合成磷脂和人工合成脂肪酸甘油脂，避免了天然來源的卵磷脂和大豆油中微量蛋白等致敏源的存在，避免使用金屬絡合物EDTA，和抗氧劑亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，消除了金屬絡合劑及硫化物可能引起的過敏反應，并且在處方和制備工藝上通過多種手段去除水相游離丙泊酚，減輕或消除了注射疼痛，從而提高了制劑的安全性和患者的依從性。

技術領域

本發明屬于醫用藥品系列，涉及一種藥物的凍干制劑的配方和制備，特別是涉及無致敏性、無痛新型丙泊酚脂肪微乳凍干制劑的配方和制備。

背景技術

丙泊酚(又稱雙丙泊酚，異丙酚，2，6-二異丙基苯酚，結構見圖1)是一種受阻酚，親脂性強，多以脂肪乳制劑劑型用于臨床麻醉誘導和維持^[1]。丙泊酚作為一種臨床常用靜脈麻醉藥以其起效快、維持時間短、蘇醒迅速、代謝快、無蓄積、安全性高的特點得到了廣泛的應用^[2]。

丙泊酚注射液隨著其在臨床上使用日益廣泛，其不良反應的報道日趨增多^[3]。丙泊酚注射液不良反應臨床表現復雜多樣，發生過敏性休克的比率較高^[4]，嚴重可導致死亡。丙泊酚注射液(靜安)的說明書注意事項提到：本品含大豆油，極少數患者可能出現嚴重的過敏反應。且不良反應也提示：可能出現低血壓和短暫的呼吸抑制。極少數病例使用丙泊酚后發生過敏反應，包括Quincke氏水腫、支氣管痙攣、紅斑和低血壓。包括美國FDA在內的各國藥政部門在批準的丙泊酚注射液的說明書中都明確標明：對大豆、蛋黃等物質過敏者禁止使用。此外，丙泊酚注射給藥過程可引起注射部位發生率高達(30-70％)的注射疼痛，對患者的生命、機體和精神造成了嚴重影響^[5-7]，從而限制了其臨床進一步的推廣應用。因此開發無致敏性，無痛新型的丙泊酚制劑有一定的臨床使用價值。

目前丙泊酚的臨床應用劑型為脂肪乳劑，通常采用天然蛋黃卵磷脂和大豆油作為輔料，它們含有微量蛋黃蛋白和大豆蛋白，容易導致過敏反應。這些輔料還是良好的天然培養基，支持微生物的生長。如果使用不當，容易造成術后感染，引起嚴重后果^[8]。丙泊酚在美國上市后的一年間，該制劑不斷有導致術后感染和發熱的報道^[9-11]。在2010年，美國食品藥品管理局(FDA)表示，由于生產方面的問題迫使梯瓦與Hospira Inc(HSP)暫停生產其丙泊酚鎮靜劑，并召回部分產品。為了防止術后感染的發生，常規劑型中加入了EDTA和亞硫酸鹽作為抗菌成分。

此外，丙泊酚結構中存在酚羥基，易被氧化生成2，6-二異丙基-1，4-苯醌。還可發生聚合反應而生成3，3，5，5’-四異丙基聯苯酚(化學結構見圖2)，這兩個雜質具有較大的毒性^[12]；再者輔料中多不飽和雙鍵化合物，化學性質不穩定，在空氣中容易發生脂質過氧化反應，產生過氧化物^[2]。為了防止氧化，傳統制劑通常加入亞硫酸鹽，或者硫代硫酸鹽，或者加入EDTA來絡合金屬離子，防止丙泊酚和輔料的氧化，但EDTA和亞硫酸鹽可以引起過敏反應^[13]，尤其是對特發性哮喘病人，應用含有EDTA或亞硫酸鹽的丙泊酚在年齡≥40、長期吸煙患者可導致全肺阻力增加。

為了達到無致敏的效果，本發明的新制劑中不使用EDTA、亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽，有效的防止了過敏反應的產生。另外為了在沒有加入以上輔料的狀況下仍保證制劑的穩定性，我們將其制成了脂肪微乳凍干制劑，并使用棕色西林瓶作為內包裝。丙泊酚結構中存在酚羥基，易被氧化。光照可以加速氧化反應的發生。另外輔料中多為不飽和雙鍵化合物，化學性質也不穩定。棕色西林瓶在200nm～400nm可以做到全吸收，且吸收曲線進入了可見光范圍^[14-15]。可以有效避免光照對丙泊酚及輔料促氧化作用，增加制劑穩定性。試驗證明，制備成微乳凍干制劑后并使用棕色西林瓶，樣品的穩定性增加并有效防止了細菌等微生物的感染，還阻止了制劑的光降解反應發生，具體見實施例。