[發明專利]一種用低質量的泰樂菌素制備高質量替米考星的方法

有效

• 申請號: 201410799862.5
• 申請日: 2014-12-22
• 公開（公告）號: CN105777828A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 張燕;王興路
• 申請（專利權）人: 菏澤市方明制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;C07H1/06
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技術領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及一種采用酒石酸泰樂菌素合成替米考星的制備方法。

背景技術

替米考星（C₄₆H₈₀N₂O₁₃），化學名稱為4A-O-脫（2,6-二脫氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基）-20-脫氧-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-［20（順式：反式）］泰樂菌素。替米考星的抗菌譜與泰樂菌素相似，但在抗出血敗血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌方面有增強作用。20世紀80年代開發成功。常用的商品名有Pulmotil?和Micotil?，制劑有替米考星可溶性粉、預混劑（20%）、注射液。1990年在多數歐洲國家獲得批準，1992年在美國獲得批準，并收錄于美國藥典。由于其特殊的抗菌活性和藥動學特征，該藥已被批準臨床用于牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物感染性疾病的防治。尤其是畜禽呼吸道疾病，如家畜放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病和雞霉形體病等及泌乳動物乳房炎的治療。

替米考星是以發酵產品泰樂菌素為原料進行化學修飾得來，酒石酸泰樂菌素有A、B、C、D四種組分，其中合成替米考星的有效成分是A、B，但發酵產品的雜質分離純化難度較大；行業內一般要求Ａ組分不得小于85%，D組分不得大于3.5%，四種組分總值不得低于95%。如果D組分超過3.5%則使替米考星單雜超過3.0%，不符合藥典要求，而且目前尚無分離替米考星雜質的有效方法。

發明內容

(1)發明目的：本發明提供一種高收率、安全、操作簡便的用低質量的酒石酸泰樂菌素制備高質量替米考星合成工藝，以滿足降低成本的規模化生產的要求。

(2)技術方案：本發明將酒石酸泰樂菌素、3,5-二甲基哌啶在一定酸度及溫度條件下以乙酸異戊酯為溶劑進行胺化反應，再酸化水解，將水解物通過Beta分子篩吸附其中因泰樂菌素D組分產生的雜質后調堿析晶，制得高質量的替米考星。

(3)技術效果：本發明可采用低質量的酒石酸泰樂菌素，降低原料質量要求，節約原料成本，所用Beta分子篩容易分離可回收利用，經濟環保易于操作，適合工業化生產，所得產品質量優于2010版藥典要求。

本發明具體實施方式如下：

將一定量的水及乙酸異戊酯加入反應釜，在攪拌下加入酒石酸泰樂菌素，攪拌溶清后加入氫氧化鈉溶液使泰樂菌素溶于乙酸異戊酯分去水層，乙酸異戊酯溶液升溫至40℃一次性加入3,5-二甲基哌啶，繼續升溫至58℃滴加甲酸/乙酸異戊酯混合液并維持溫度60-65℃，反應4-5小時，降溫至40℃，加水用15%的鹽酸將反應物萃取至水相，水相調PH值到1.56于40℃保溫1小時，用30%氫氧化鈉調PH值到6，加入Beta分子篩，在45-50℃攪拌40min，抽濾，在40℃向濾液中緩慢滴加30%氫氧化鈉至PH12攪拌1小時析晶得到高質量的替米考星。

實例1：500ml反應瓶中加入乙酸異戊酯110ml，水150ml酒石酸泰樂菌素40g攪拌溶解。全溶后，用30%氫氧化鈉調PH=11,攪拌10min，靜置分層。將油相升溫至40℃一次性加入3,5-二甲基哌啶5.36g攪拌，繼續升溫至58℃，勻速緩慢滴加甲酸/乙酸異戊酯混合液（甲酸2.52g，乙酸異戊酯13.34ml）升溫至65℃保持4h,降至40℃。加入150ml水，用15%鹽酸調PH=2.5,攪拌20min靜置分層。水相調PH=1.56。于40℃維持60min，用30%氫氧化鈉調PH=6。加入7.0gBeta分子篩，在45℃攪拌40min，抽濾，將濾液在40℃緩慢滴加30%氫氧化鈉調PH=12攪拌1h抽濾，分別用30ml水淋洗兩次。濾液PH=11,取樣檢測。濾餅于55℃烘箱烘干、稱重。

實例2：500ml反應瓶中加入乙酸異戊酯115ml，水160ml酒石酸泰樂菌素40g攪拌溶解。全溶后，用30%氫氧化鈉調PH=11,攪拌20min，靜置分層。將油相升溫至40℃一次性加入3,5-二甲基哌啶5.37g攪拌，繼續升溫至58℃，勻速緩慢滴加甲酸/乙酸異戊酯混合液（甲酸2.53g，乙酸異戊酯13.20ml）升溫至65℃保持4.5h,降至40℃。加入150ml水，用15%鹽酸調PH=2.5,攪拌20min靜置分層。水相調PH=1.56。于40℃維持60min，用30%氫氧化鈉調PH=6。加入7.5gBeta分子篩，在47℃攪拌40min，抽濾，將濾液在40℃緩慢滴加30%氫氧化鈉調PH=12攪拌1h抽濾，分別用30ml水淋洗兩次。濾液PH=11,取樣檢測。濾餅于55℃烘箱烘干、稱重。