[發明專利]一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201410796031.2
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104496976A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 朱冰春;王宇光;董慧嬋
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D413/14;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術領域

本發明涉及一種新型的含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其應用。

(二)背景技術

抗菌藥物是目前醫藥行業中使用最廣泛的一類藥物，也是藥物開發與研究的重點領域之一。目前臨床上的抗菌藥物種類有β-內酰胺類、磺胺類、四環素類、氨基糖苷類、大環內酯類、喹諾酮類和幾年來臨床上用的噁唑烷酮類等。

但由于抗菌藥物的濫用，導致病菌耐藥性日益增加，死亡率也隨之上升并引起全球性的健康危機。目前，抗菌藥的耐藥性問題以及如何提高對耐藥細菌的抗菌活性已成為迫切需要關注的課題。為此已有許多科研工作者致力于這一方面的努力，例如科研制訂一些措施用于防止濫用抗菌藥從而降低耐藥菌的出現、對現有藥物的靶位進行修飾或改造、探討耐藥菌耐藥性的原因和機制等等。這些工作的側重點都在于防止耐藥菌的出現，但是開發新的抗菌藥可以更本質的解決問題，包括對已有抗菌藥物結構的改造和全新結構的抗菌藥物的研究與開發。全新結構的抗菌藥可能對病菌具有不同的靶向作用，有望在一定程度上解決細菌的藥耐藥性問題，增強抗菌活性。

苯并咪唑衍生物作為是天然產物中常見的結構之一，具有多種生物活性和生物相容性(Tebbem?J,et?al.The?Effects?of?Antirhino-and?Enteroviral?Vinylacetylene?Benzimidazoles?on?Cytochrome?P450Function?and?Hepatic?Porphyrin?Levels?in?Mice[J].Antiviral?Res,1999,42(1):25-33.Spasova?A,et?al.Searchfor?New?Durgs?Benzimidazole?Derivatives:Spectrum?of?Pharmarcological?Activity?and?Toxicological?Properties(A?Review)[J].Pharm?Chem,1999,33(5):232-243.)，同時又因為其化學結構和目前臨床上使用的抗菌藥不同，有望能夠解決抗菌藥的耐藥性問題。

本發明通過鄰苯二胺與三氟乙酸發生縮合反應，再經過多步反應生成含二氫噁二唑雜環的苯并咪唑衍生物，這些化合物是一種具有顯著抗菌活性的抑制劑藥物，為抗菌藥物的篩選提供了研究基礎。

(三)發明內容

本發明目的是提供一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物及其在制備抗菌劑中的應用，該類化合物對多種菌體菌有抑制作用，且合成工藝簡單，易于產業化。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種含二氫噁二唑的苯并咪唑類化合物，其化學名為1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，結構如式(Ⅰ)所示：

R取代基為取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基為一個或多個，取代基各自獨立選自下列之一：鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基、氰基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。

進一步，所述的鹵素優選為F、Cl或Br。

進一步，所述的C1～C4的烷基優選甲基、乙基或異丙基。

進一步，所述的C1～C4的烷氧基優選甲氧基或乙氧基。

更進一步，取代苯基上的取代基優選下列之一：3-Br，4-F，4-Cl，4-CH₃，4-OCH₃，4-CF₃，2-Cl，2,3,4-三甲氧基，4-異丙基，4-CN，2-乙氧基，(CH₃)₂N-。

再更進一步，所述1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]選自下列之一：

本發明所述1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可通過常規方法制備，反應式如下所示：

本發明提供了所述1-[3-R-二氫異噁唑-5-亞甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]在制備抗菌劑中的應用。

進一步，所述的抗菌劑是針對枯草芽孢桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌或煙曲霉的抑制劑。

更進一步，用于制備針對枯草芽孢桿菌的抑制劑的是化合物I-4、I-5、I-6、I-9、I-10、I-11或I-13。

更進一步，用于制備針對金黃色葡萄球菌的抑制劑的是化合物I-10或I-12。