[發(fā)明專利]一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410793148.5
• 申請(qǐng)日: 2014-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN104473920A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長沙佰順生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/381
• 分類號(hào): A61K31/381;A61K9/36;A61K9/48;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/10;A61P3/10;A61K31/155
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法，本發(fā)明同時(shí)提供了一種質(zhì)量安全、穩(wěn)定性好的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑。

背景技術(shù)

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，在2000年全球有糖尿病患者1.51億，而目前全球有糖尿病患者2.85億，按目前速度增長的話，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病，其中2型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，給家庭以及患者個(gè)人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

伊格列凈（Ipragliflozin）由日本安斯泰來（Astellas）與日本壽制藥公司（Kotobuki?Pharma）通過共同開發(fā)于2014年1月獲日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）批準(zhǔn)，用于2型糖尿病患者的治療。該藥是日本獲批用于2型糖尿病治療的首個(gè)SGLT2抑制劑。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液。伊格列凈能抑制SLCT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

鹽酸二甲雙胍(Metformin?hydrochloride)?屬雙胍類口服降糖藥，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，?加強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，?抑制肝臟糖異生，?減少肝葡萄糖輸出?，減少腸道葡萄糖吸收。適用于2型糖尿病經(jīng)單純控制飲食無效者或磺脲類治療失敗者。

CN103596574A中公開了一種在精神安定劑治療的患者中治療代謝障礙的SGLT2抑制劑的組合、組合物、方法以及用途。WO2004/080990、WO2005/012326、WO2007/114475剛開了伊格列凈化合物及其合成方法。

由于伊格列凈為一難溶于水的藥物，藥物的吸收主要取決于藥物的溶出度，現(xiàn)有的伊格列凈制劑存在質(zhì)量不穩(wěn)定、溶出度不高、對(duì)粒徑有要求等缺陷。本發(fā)明人通過開發(fā)處方生產(chǎn)工藝，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)論證，從而得出溶出度高、穩(wěn)定性強(qiáng)的藥物制劑，符合現(xiàn)階段企業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑及其制備方法。

本發(fā)明制備的用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑是由活性成分以及填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等藥用輔料組成。

上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片或膠囊充填等過程制得。

上述活性成分為伊格列凈（Ipragliflozin）或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物以及鹽酸二甲雙胍（Metformin?hydrochloride）。

上述活性成分伊格列凈（Ipragliflozin）的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、以及鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無機(jī)酸鹽，琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有機(jī)酸鹽，天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸等酸性氨基酸鹽；所述溶劑合物為水合物、醇合物、乙醇合物。

上述復(fù)方制劑的規(guī)格為：伊格列凈25mg、50mg或100mg與鹽酸二甲雙胍0.25g、0.50g、0.85g或1.0g兩者中的任意組合。

上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑按重量百分比由以下成分組成：活性成分?30%～80%?、填充劑10%~60%、粘合劑1%~5%、崩解劑3%~10%、潤滑劑0.2%～2.0%、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）適量。

上述填充劑為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選甘露醇與微晶纖維素的混合物；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮的水溶液或乙醇溶液以及淀粉漿等中的一種或兩種以上的混合物，崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。

制備上述用于治療2型糖尿病的復(fù)方制劑包含以下步驟：

①原輔料處理：原料（活性成分）用80目以上篩網(wǎng)過篩，填充劑、崩解劑用60目以上篩網(wǎng)過篩；

②稱取處方量粘合劑加入到適量溶劑中，攪拌至全溶；

③按處方量稱取原料、填充劑以及適量的崩解劑的按等量遞增法混合均勻，加入粘合劑適量，制成軟材；

④制濕粒：取上述軟材制粒；

⑤干燥：將濕顆粒干燥；

⑥整粒：將干燥顆粒整粒；