[發明專利]一種分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物

有效

• 申請號: 201410791090.0
• 申請日: 2013-06-18
• 公開（公告）號: CN104447769B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 薛金萍;張鳳玲;黃琪;李俊
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

本案是下述申請的分案申請

原申請的申請號：201310240667.4

原申請的申請日：2013-6-18

原申請的發明名稱：一種分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物。

技術領域

本發明屬于有機和金屬配位化合物合成領域，具有涉及一種分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物及其應用。

背景技術

酞菁是一類具有良好光物理光化學性質的大環化合物，應用于高科技領域，其中包括半導體器件、光伏和太陽能電池、靜電復印術、整流器、LB膜光動力治療用光敏劑等，其中作為光敏劑極具發展前景。

酞菁化合物的多樣性和結構上的可“裁剪性”，為人們合理設計所需要的酞菁化合物提供可能。將酞菁與其它功能性官能團相連接形成功能互補的新型功能材料是酞菁化合物的重要發展方向之一。但是，現有的取代酞菁金屬配合物大多存在合成困難，副反應多，分離難度大等問題。同時存在一個重要問題是酞菁對腫瘤組織的靶向性不是很理想，因此對光敏劑靶向性的研究成為現在研究的一個熱點。

隨著分子生物學的發展，有關正常細胞和癌細胞在分子層面的差異逐步被發現，針對腫瘤的靶向藥物也應運而生。這些藥物與傳統的化學治療藥物不同，具有很強的靶向性。埃羅替尼（erlotinib）^??，見化合物4結構（其中R₁=R₂=????????????????????????????????????????????????）是由羅氏（Roche）基因泰克（Genentech）公司聯合開發的4-苯氨基喹唑啉類抗癌新藥，它以人表皮生長因子受體（EGFR）為作用點，與抑制表皮生長因子受體上的一種特定的絡氨酸激酶作用，可阻斷腫瘤細胞“生長信號”，作為分子靶向藥物的“代表”之作，目前正在臨床上推廣應用。

基于分子靶點藥物治療和光動力治療機制，提出構建光敏劑與分子靶點藥物軛合物的構想，即利用靶點藥物的靶向性、光動力治療的高殺傷力及酞菁化合物低消除速率的特點，探索酞菁-埃羅替尼軛合物性能的結構影響因素。所述光敏劑將會把埃羅替尼的高靶向性，酞菁鋅的光動力學治療特性和細胞滯留期長的特點結合在一起，既可解決埃羅替尼藥物耐藥性問題，也可提高酞菁配合物靶向性不強問題，使埃羅替尼可以對殘留或零星分布在腫瘤組織周圍的病變細胞進行長期抑制、滅活，大大降低治療后腫瘤復發的風險。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物及其應用，該軛合物結構單一，不存在異構體，產品容易提純；合成方法比較簡單，副反應少，產率較高，原料易得，成本低，有利于工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物的化學結構式如下：

（1）

（2）；

其中M=Zn、Al、Si、Ga，m=0-8，R=-H、-CH₃O、-OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃。

制備如上所述的分子靶向抗癌光敏劑埃羅替尼-酞菁軛合物的方法包括以下步驟：

（1）以化合物1：，R=-H、-CH₃O、-OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃和醋酸甲脒為起始物，乙醇為反應溶劑，微波反應得到化合物2：，R=-H、-CH₃O、-OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃；

（2）以化合物2為起始物，與三氯氧磷反應得到化合物3：，R=-H、-CH₃O、-OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃；

（3）以化合物3和3-氨基苯乙炔為起始物，在異丙醇中反應得到化合物4：，R=-H、-CH₃O、-OH、-CH₂OCH₂CH₂OCH₃；