[發明專利]測定過氧化氫異丙苯雜質的方法

有效

• 申請號: 201410790722.1
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN104535675A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 胡名龍;徐先英;崔健;錢麗娜
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及化學分析領域，具體而言，本發明涉及一種測定過氧化氫異丙苯雜質的方法。

背景技術

過氧化氫異丙苯(Cumene?Hydroperoxide，CHP)為無色或淡黃色液體，可溶于醇、酮、酯類、烴類，微溶于水，沸點153℃。CHP已經廣泛用于精細化工、高分子材料和有機合成等領域，可作為鏈式自動氧化反應和聚合反應的引發劑，橡膠硫化的促進劑，有機化合物的氧化劑，還常用于生產苯酚等。

藥物合成中，常將過氧化氫異丙苯作為不對稱氧化劑，可用作右旋蘭索拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑鈉等多種原料藥(API，Active?Pharmaceutical?Ingredient)合成的關鍵物料，但由于其存在的基因毒性，ECHA(歐洲化學品管理局)已將過氧化氫異丙苯化合物公布為基因毒性物質，并規定在原料藥中必須進行有關物質的嚴格控制。歐盟規定過氧化氫異丙苯的限度為最大日服量為1.5μg。

過氧化氫異丙苯的結構式如下：

以下對幾個代表性藥物及其API中的過氧化氫異丙苯進行說明：

以右旋蘭索拉唑為代表右蘭索拉唑為質子泵抑制劑。中國專利00809063.7中采用過氧化氫異丙苯作為氧化劑在溶劑中進行不對稱氧化，所得產品有關物質純度好，手性純度高。其藥品標準中要求將過氧化氫異丙苯的殘留量控制在25ppm。

埃索美拉唑是一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。中國專利CN95194956中采用過氧化氫異丙苯作為氧化劑在溶劑中進行不對稱氧化，所得產品有關物質純度好，手性純度高。其藥品標準中要求將過氧化氫異丙苯的殘留量控制在37.5ppm。

左旋泮托拉唑鈉，是用于治療消化性潰瘍出血，非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血的發生，全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。中國專利CN201410163282.7中采用過氧化氫異丙苯作為氧化劑在溶劑中進行不對稱氧化，所得產品有關物質純度好，手性純度高。其藥品標準中要求將過氧化氫異丙苯的殘留量控制在37.5ppm。

目前，尚未見有關過氧化氫異丙苯限度的檢測方法。而實現右旋蘭索拉唑等原料藥中過氧化氫異丙苯雜質的快速分離和含量分析，對于合成和制劑過程的質量控制方面具有重要的現實意義。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種快速分析分離過氧化氫異丙苯的高效液相色譜法，從而實現了右旋蘭索拉唑等原料藥中的基因毒性雜質在同一色譜條件下的分離及含量測定。

本發明提供了一種測定過氧化氫異丙苯雜質的方法，該方法的測定條件包括：(1)色譜條件：以硅氧烷鍵合硅膠為固定相，以有機溶劑和堿性水溶液的第一混合溶劑作為流動相進行梯度洗脫；(2)待測樣品溶液的配制：采用有機溶劑和堿性水溶液的第二混合溶劑將待檢測樣品配制成樣品溶液；(3)檢測分析：采用高效液相色譜儀對所述待測樣品溶液進行檢測，以便得到所述待測樣品溶液中過氧化氫異丙苯雜質的含量。

采用該方法可以將原料藥中的過氧化氫異丙苯基因毒性雜質進行快速高效的分離和含量測定，有效控制原料藥及制劑的質量。該檢測方法專屬性強、精密度高、準確性強、操作方便，可有效控制藥品的質量。

根據本發明實施例的測定過氧化氫異丙苯雜質的方法，還可以具有以下附加技術特征：

根據本發明實施例，所述待測樣品為選自右旋蘭索拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑鈉中的至少一種。

根據本發明的實施例，所述堿性水溶液選自氨水溶液、三乙胺水溶液，二乙胺水溶液中的至少一種，優選為三乙胺水溶液。由此得到的分離效果最佳。

根據本發明的具體實施例，所述第一混合溶液中的所述堿性水溶液用磷酸調節pH為5.5～7.0，優選為6.2。由此，可以進一步提高主藥與有關物質的分離度，得到的峰形和分離效果最佳。

根據本發明的具體實施例，所述有機溶劑為選自甲醇、乙腈中的至少一種，優選為乙腈。由此得到的峰形最好。

根據本發明的實施例，所述梯度洗脫條件為：