[發明專利]（3aS,6aR）-1,3-二芐基四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的合成方法

有效

• 申請號: 201410789431.0
• 申請日: 2014-12-17
• 公開（公告）號: CN104530076A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 戚聿新;張明峰;牛偉;李艷平;鞠立柱;李新發
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種安全簡捷的(3aS,6aR)-1,3-二芐基四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的合成方法，包括：

第一步、一鍋法制備2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)

硝基甲烷在溶劑和堿性試劑存在下，和二硫化碳反應生成2-硝基二硫代乙酸鹽(Ⅱ)，然后與2-鹵代乙醛縮二醇反應，脫去鹽生成2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)，

第二步、一鍋法制備2R,3-二芐基氨基-γ-硫代丁內酯(Ⅴ)

將第一步制備的2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)在手性催化劑催化作用下，和芐胺發生Mannich反應制備(R)-β-芐基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁內酯(Ⅳ)，然后使(R)-β-芐基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁內酯(Ⅳ)的α位硝基被芐胺取代生成2R,3-二芐基氨基-γ-硫代丁內酯(Ⅴ)，

第三步、酰胺化成環制備化合物(Ⅵ)

將第二步制備的2R,3-二芐基氨基-γ-硫代丁內酯(Ⅴ)在堿存在下與酰胺化試劑酰胺化成環制備(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，簡稱化合物Ⅵ；

第四步、熱重排

將第三步制備的化合物Ⅵ經重排得到目標化合物(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)。

2.如權利要求1所述的(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)的合成方法，其特征在于包括步驟如下：

(1)硝基甲烷在溶劑I中、堿性試劑存在下，和二硫化碳反應生成2-硝基二硫代乙酸鹽(Ⅱ)，所述溶劑I為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述堿性試劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鉀或碳酸鈉；所述硝基甲烷、堿性試劑、二硫化碳的摩爾比為(1.0-1.3)：(1.0-1.4):1，反應溫度為0-40℃，反應時間為2-10小時；反應完畢，過濾除去過量的堿性試劑，得濾液；

(2)步驟(1)得到的濾液直接和2-鹵代乙醛縮二醇反應，所述2-鹵代乙醛縮二醇和二硫化碳的摩爾比為(1.0-1.3)：1，反應溫度為20-70℃，反應時間為3-15小時，脫去鹽生成2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)；

所述的2-鹵代乙醛縮二醇選自2-氯乙醛縮二甲醇、2-氯乙醛縮二乙醇、2-溴乙醛縮二甲醇或2-溴乙醛縮二乙醇；

反應完成后，過濾除去生成的無機鹽，濾液于50℃以下減壓濃縮，得到2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)；

(3)在含質量分數為2-10％的水和溶劑II的混合溶液中、手性催化劑存在下，加入芐胺，滴加步驟(2)制得的2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)和溶劑II的溶液，經過不對稱Mannich反應制備(R)-β-芐基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁內酯(Ⅳ)；該(R)-β-芐基氨基-α-硝基-γ-二硫代丁內酯(Ⅳ)的α位硝基性質活潑，進而被芐胺取代生成2R,3-二芐基氨基-γ-硫代丁內酯(Ⅴ)；

所述合適的溶劑II為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或環戊基甲基醚；

所述手性催化劑為D-脯氨酸或(R)-1-苯乙胺乙酸鹽，芐胺和2-硝基硫代乙酰巰基乙醛縮二醇(Ⅲ)的摩爾比為(2..0-2.8)：1，反應溫度為-10～20℃，反應3-10小時，升溫至40-50℃，再反應3-10小時；同時加入氫氧化鈉水溶液中和取代反應和碳硫雙鍵水解產生的酸，轉化為亞硝酸鈉和硫化鈉；

(4)在合適的溶劑III和堿的存在下，2R,3-二芐基氨基-γ-硫代丁內酯(Ⅴ)和酰胺化試劑固體光氣進行酰胺化成環反應，制備(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，簡稱化合物Ⅵ；所述合適的溶劑III選自1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或石油醚(沸程60-90℃)，所述的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，該堿用于控制酰胺化反應過程中的pH值為9-11；

(5)化合物Ⅵ在溶劑N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜中經過熱重排反應制備(3aS,6aR)-1,3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅰ)，反應溫度為100℃至相應溶劑的回流溫度。