[發明專利]一種穩定的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林雙層片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410784391.0
• 申請日: 2014-12-16
• 公開（公告）號: CN105748424A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 李小平;汪順洪;任東;馮衛;朱霞艷
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/616;A61P9/00;A61K47/38;A61P9/10;A61P7/02;A61K31/4365
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種穩定的硫酸氫氯吡格雷雙層片及其制備方法。

背景技術

隨著人口老齡化的加劇，心腦血管病，尤其是心腦血管血栓性疾病越來越威脅人類的健康。心腦血管疾病可見類似的血栓形成過程，通常表現為心肌梗死、腦卒中以及周圍血管病變。血栓形成與心腦血管疾病密切相關，而血小板對血栓形成意義重大。血小板在正常的循環血液中處于靜息狀態，當血管內皮損傷或在某些生理或病理因素作用下，血小板發生活化反應，激活后的血小板可發生粘附、釋放等一系列反應，釋放出的活性因子進一步激活血小板，使血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa發生構象轉變，暴露出結合位點，通過纖維蛋白原的“橋聯”作用使血小板聚集，進而導致血栓的形成。

急性冠脈綜合征(ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不穩定型心絞痛(UA)，其中AMI又分為ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。世界衛生組織“全球疾病負擔研究”的統計數據預測，到2020年，中國每年因心血管疾病死亡的人數可能達400萬。

ACS的治療方法主要包括3個方面，即藥物治療、介入治療和手術治療。對于冠狀動脈病變在80％～100％(急性閉塞)、病變部位較為局限的患者，首選的治療是冠狀動脈介入治療。抗血小板藥用于介入術前和術后，可以降低支架內血小板聚集，再次形成血栓堵塞血管的危險。

現代醫學證明，血小板在動脈硬化及血栓形成過程中起著重要作用。抗血小板聚集藥物常用于高危人群的血管栓塞的治療，并用于預防患者的再梗塞及死亡，防止心臟瓣膜置換術術后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩定型心絞痛等的治療。而且在應用于膝、髖關節置換手術和腹部手術后深層靜脈血栓的預防研究也有較大的進展。抗血小板治療是通過阻止血小板的粘附、聚集、釋放，防止血栓形成，從而防治中風、心梗等缺血性腦血管病，因而運用抗血小板藥物治療缺血性腦血管病受到諸多研究者的關注與重視。抗血小板藥在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位，其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。

目前使用的抗血小板聚集藥物主要有環氧酶(TXA₂)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑、血小板纖維蛋白原阻滯劑及其他五大類。目前，應用比較廣泛的血小板抑制劑有阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷等。阿司匹林為環氧酶抑制劑，能抑制生物體內前列腺素的合成。臨床上，小劑量的阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應用于心腦血管的預防與治療。氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類衍生物，有拮抗ADP誘導的血小板聚集和抗栓作用，由于結構上的改變，氯吡格雷抗血小板活性、安全性和耐受性比噻氯匹定高。一項薈萃分析表明，在對13827例病人的觀察中發現，與噻氯匹定相比，氯吡格雷可以使缺血事件的發生率、死亡率下降，安全性卻大大提高(噻氯匹定引起粒細胞及血小板減少的概率是2％～3％，而氯吡格雷卻只有0.1％～0.26％)。噻氯匹定起效慢，需要4～6天才能達到最大作用，這一點不利于急性冠狀動脈閉塞患者。氯吡格雷抗血小板聚集活性比阿司匹林強，安全性方面與阿司匹林相當。氯吡格雷與阿司匹林聯用，可以增強阿司匹林的療效。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，通過不可逆地修飾血小板ADP受體發揮作用，暴露于氯吡格雷的血小板壽命受到影響，而血小板正常功能的恢復速率與血小板的更新有關。阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強阿司匹林對膠原誘導的血小板聚集的抑制作用。聯合二者治療已經證實在不穩定性心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療術后的預防治療血栓事件的價值。

賽諾菲-百時美施貴寶公司(SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC)開發了硫酸氫氯吡格雷阿司匹林固定復方片劑－DuoPlavin(DuoCover)，規格為每片含75mg氯吡格雷和100mg阿司匹林，以及每片含75mg氯吡格雷和75mg阿司匹林，用于預防同時服用氯吡格雷和阿司匹林的成年病人的動脈粥樣化血栓事件。硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片于2010年6月在愛爾蘭首次上市，隨后在歐盟多個國家上市。目前尚未進入國內市場。

市售DuoPlavin為雙層片，這是因為阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷的相容性較差，混合后可相互導致性狀改變、有關物質明顯增加等不良影響，制成雙層片則可以有效地減少這兩種原料藥之間的接觸，從而提高穩定性。