[發明專利]一種巴洛沙星的制備方法

在審

• 申請號: 201410784117.3
• 申請日: 2014-12-18
• 公開（公告）號: CN104557859A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 郝二軍;蔣小涵;劉玉俠;張倩;王東超;謝明勝;王海霞;郭海明;李恭新
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 路寬

1.一種巴洛沙星的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯的合成

向反應釜中依次加入硼酸和乙酸酐，于110-120℃攪拌反應，再加入乙酸攪拌，然后降溫至80℃以下加入1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，于80-100℃攪拌反應完全，將反應液減壓蒸餾后降至室溫，將殘余物傾入冰水中，繼續攪拌，然后過濾，濾餅依次用水、乙醇清洗，真空干燥得到白色固體1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯；

（2）3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽的合成

3-（對甲苯磺酰氨基）吡啶的制備

在反應釜中依次加入吡啶和對甲基苯磺酸酰氯，攪拌使溶解，再加入3-氨基吡啶恒溫反應，然后將反應液倒入水中，收集得到3-（對甲苯磺酰氨基）吡啶粗產品，經體積分數為80%的乙醇重結晶得到針狀晶體；

3-甲胺基吡啶的的制備

將3-（對甲苯磺酰氨基）吡啶加入到氫氧化鈉溶液中，控溫60℃攪拌使溶解，再加入硫酸二甲酯恒溫60℃反應，調節pH≥12，過濾得固體并用蒸餾水洗滌，干燥，取上述干燥后的產品加入質量濃度為80%的硫酸溶液反應，用水稀釋后再用濃氨水堿化，然后用乙醚萃取，取乙醚層并用無水硫酸鎂干燥，蒸去乙醚，對余液進行蒸餾得到3-甲胺基吡啶；

3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽的合成

在反應釜中加入3-甲胺基吡啶、鈀炭催化劑和乙醇，先充氮氣排除空氣，然后通入氫氣，攪拌，控溫180-200℃反應至壓力恒定，自然降溫至70℃，放空充氮氣，然后放空，出料過濾，濾液加入鹽酸，攪拌，過濾，干燥得3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽；

（3）巴洛沙星的合成

向反應容器中加入步驟（1）得到的1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯、步驟（2）得到的3-甲胺基哌啶二鹽酸鹽、三乙胺和離子液體，于50-60℃反應6-8h，TLC顯示反應完畢，加入質量濃度為25%的氫氧化鈉溶液，加熱至80℃攪拌反應，TLC顯示反應完畢，向反應液中加入水，攪拌用質量濃度為20%的乙酸溶液調節pH為9，繼續攪拌后過濾，濾餅依次用水、乙酸乙酯清洗，真空干燥得到類白色粉末狀固體，然后用體積比為1:1的乙醇/水精制得到類白色粉末狀固體巴洛沙星二水物。

2.根據權利要求1所述的巴洛沙星的制備方法，其特征在于：所述的離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基-2,3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。