[發(fā)明專利]脂質體懸浮液及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410779590.2
• 申請日: 2014-12-16
• 公開（公告）號: CN104721139B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 程美玲;黃堯焜
• 申請（專利權）人: 國邑藥品科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾

本發(fā)明關于一種脂質體懸浮液的制備方法，其包括：提供組合物，該組合物是由磷脂化合物、膽固醇(cholesterol)或其衍生的鹽類、聚乙二醇衍生物所組成的；將所述的組合物與醇類溶劑混合以形成混合物；以及，將所述的混合物以注入裝置注入于熱狀態(tài)的水相溶液中，并混合攪拌混合物與水相溶液，以形成脂質體懸浮液。本發(fā)明通過調整注入裝置的特定參數以控制脂質體的粒徑(粒徑小于200nm)，再經由單一孔徑的濾膜進行擠壓即可有效地縮小脂質體的粒徑及分布，以提高脂質體用于大規(guī)模制造以及應用的可行性。

技術領域

本發(fā)明關于一種脂質體懸浮液的制備方法，尤指一種可降低粒徑分布、可單一孔徑過濾、且可大規(guī)模生產的脂質體懸浮液的制備方法；本發(fā)明亦關于一種由前述制備方法所制得的脂質體懸浮液，其中脂質體懸浮液的脂質體的平均粒徑介于10nm至200nm，且粒徑分布指數介于0.01至0.5；本發(fā)明亦關于一種前述脂質體懸浮液用于包載藥物的方法及其方法所獲得的含藥的脂質體懸浮液。

背景技術

脂質體具有由1層以上的脂質雙層所包圍的內相的微細閉合小胞，可將水溶性物質保持于內相中，并將脂溶性物質保持于脂質雙層中。脂質體可作為藥物、化合物、遺傳物質等物質的載劑，并保護包覆于內的物質以避免被體內酶破壞，并于特定的部位將所包覆的物質由脂質體中釋放出來以達到傳輸或治療的目的。目前臨床研究認為若通過脂質體應用于藥物傳遞，以單層脂質體(unilamellar vesicles,UVs)包載藥物能有效將藥物傳輸至腫瘤組織或肝臟細胞等，達到靶向治療的效果。

現(xiàn)有技術制備脂質體的方法包括有水合法(hydration)、超聲波處理法(ultrasonification)、逆相蒸發(fā)法(reverse-phase evaporation)、界面活性劑處理法(surfactant treatment)、孔擠壓法(pore extrusion)以及高壓均質法(high pressurehomogeni-zation)等，其中如美國專利第6596305號所揭示，其是將脂質溶于與水互溶的有機溶劑后，直接加入水相溶液中并持續(xù)攪拌，形成脂質體懸浮液。此方法所配制的脂質溶液濃度在0.03～0.8mg/ml，濃度極低不利于大規(guī)模生產，且攪拌過程須維持在高轉速下(2000rpm)操作；此外需重復改變有機溶劑的比例才能篩選出最適當的脂質體粒徑大小，過程繁復，所得的脂質體平均粒徑大，約為200納米(nm)至300nm。以上數項缺點如高轉速、繁復過程等均不利于大規(guī)模量產制造。

如美國專利第5000887號所揭示，其是以與水互溶的有機溶劑(例如乙醇)溶解脂質，制備脂質溶液，將水相溶液慢慢加入脂質溶液中，再利用逆滲透(reverse osmosis)或是蒸發(fā)(evaporation)等方式移除脂質體懸浮液中的有機溶劑以提高水與溶劑的比例，所制得的脂質體的粒徑雖小于等于300nm，但其制備方法復雜且繁瑣，過程中須不斷去除有機溶劑，不利于大規(guī)模生產。

如美國專利第4687661號所揭示，其是以與水互溶、非揮發(fā)性的有機溶劑(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols等)溶解脂質，直接加入水相溶液中混合，攪拌后形成脂質體懸浮液。此專利所制得的脂質體粒徑大小受混合攪拌的方式直接影響，所欲的粒徑愈小，便需愈劇烈或高頻率的攪拌震蕩，例如：若以機械攪拌的攪拌葉片混合方式則制得大尺寸的脂質體，若使用高剪切力的方式(例如均質機)則制得脂質體的粒徑較小，如需制備更小粒徑的脂質體(200nm以下)，得需使用超聲波或是高壓均質乳化的方式才有機會達到。此方法所選用的有機溶劑雖屬無毒性，但工藝中大多需要高溫操作(90℃以上)才能溶解或是水合脂質，且即便制備過程處于高溫，脂質于溶劑中的溶解度仍然不佳，導致后續(xù)形成的脂質體粒徑偏大(平均粒徑約500nm至微米(μm)不等)，且粒徑分布范圍廣，若欲使用于臨床，必須再進一步處理降低其粒徑并均勻化粒徑分布，此方法不僅花費大量時間且產出質量及效果不佳，亦不適合用于工業(yè)量產制備脂質體。