[發明專利]一種乙酰化Delta-7溴甲納曲酮及其制備方法

在審

• 申請號: 201410779241.0
• 申請日: 2014-12-15
• 公開（公告）號: CN105777767A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 易崇勤;劉鵬;許恒;韓方斌
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大醫療產業集團有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11360
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及一種Delta-7溴甲納曲酮的合成制備方法，以及乙酰化溴甲納曲酮、乙酰化 Delta-7溴甲納曲酮、乙酰化Delta-7甲基納曲酮甲酸鹽、Delta-7甲基納曲酮甲酸鹽的制備方 法。屬于藥物化學合成技術領域。

背景技術

溴化甲基納曲酮(溴甲納曲酮、methylnaltrexonebromide)是由美國惠氏制藥公司和 Progenics公司聯合研究開發的μ阿片受體拮抗劑。2008年美國FDA批準溴甲納曲酮注射劑 (methylnaltrexonebromide，Relistor)上市，商品名為Rdistor，用于治療阿片類藥物引起的 便秘(opioid-inducedconstipation,OIC)而使用輕瀉藥又無效的情況。

溴甲納曲酮結構如下：

Delta-7溴甲納曲酮是在溴甲納曲酮原料藥中存在的具有潛在遺傳毒性質的化合物，是溴 甲納曲酮原料藥中存在的有關物質(即雜質)。需要建立針對Delta-7溴甲納曲酮的分析檢測 方法，建立針對Delta-7溴甲納曲酮的分析檢測方法的前提是建立Delta-7溴甲納曲酮合成方 法，合成高純度的Delta-7溴甲納曲酮作為對照品。

Delta-7溴甲納曲酮在相關藥理學研究描述中出現，指出可能具有潛在的遺傳毒性質。但 未見有專業文獻報道制備方法，所以該化合物具有重要藥理學意義，合成該化合物對研究溴 甲納曲酮的藥物代謝性質和指導臨床用藥具有重要意義。

Delta-7溴甲納曲酮的英文化學名是：3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-7-oxo- 2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-3-ium。結構式是：

Delta-7溴甲納曲酮的結構公開在中國專利200780050175.1中，該專利名稱為“用于合成 季4,5-環氧-嗎啡烷類似物以及分離出它們的N-立體異構體的方法”，該專利文獻中沒有公開 Delta-7溴甲納曲酮的制備方法。

發明內容

本發明的最終目的在于提供一種Delta-7溴甲納曲酮的制備方法，以合成高純度Delta-7 溴甲納曲酮用作溴甲納曲酮原料藥制備中的雜質分析的對照品，同時，提供一種合成Delta-7 溴甲納曲酮的中間體——乙酰化Delta-7溴甲納曲酮及其制備方法。

本發明的技術方案如下：

本發明所提供的乙酰化Delta-7溴甲納曲酮如下式所示：

一種乙酰化Delta-7溴甲納曲酮的制備方法，包括以下步驟1至步驟2：

步驟1：以溴甲納曲酮為原料，經過乙酰化，得到乙酰化溴甲納曲酮；反應式如下：

步驟2：乙酰化溴甲納曲酮經過脫氫反應，得到乙酰化Delta-7溴甲納曲酮；反應式如下：

進一步，通過下述步驟3至步驟5制得Delta-7溴甲納曲酮：

步驟3：使用HPLC制備柱色譜法對乙酰化Delta-7溴甲納曲酮進行純化，同時制備乙酰 化Delta-7甲基納曲酮甲酸鹽；其中，色譜柱：C18液相色譜柱；流動相為：A相：0.1％的甲 酸水溶液，B相：乙腈；反應式如下：

步驟4：乙酰化Delta-7甲基納曲酮甲酸鹽經過水解反應，脫除乙酰保護基，得到Delta-7 甲基納曲酮甲酸鹽；反應式如下：

步驟5：Delta-7甲基納曲酮甲酸鹽與溴離子進行陰離子交換，得到Delta-7溴甲納曲酮； 反應式如下：

優選的，上述步驟1中的乙酰化的反應條件為：乙酰化試劑為乙酰氯；反應用堿為三乙 胺；反應溶劑為二氯甲烷。具體操作可如下：反應器中加入二氯甲烷，溴甲納曲酮，攪拌下 加入三乙胺，冷卻至-5～-15℃，優選為-10℃，滴加乙酰氯溶液，攪拌，升溫至室溫，繼續攪 拌至反應完全，加入二氯甲烷，分離有機相，將有機相洗滌、干燥、濃縮后得到乙酰化溴甲 納曲酮。其中，投料比例可以是：溴甲納曲酮125～175mg，二氯甲烷第一次5～15mL，三乙 胺50～150mg，乙酰氯溶液30～100mg，二氯甲烷第二次10～40mL。