[發明專利]一種核磁&近紅外熒光靶向納米探針的制備及應用

在審

• 申請號: 201410778647.7
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN105727289A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 譚明乾;吳昊;馬小軍
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/00;A61K49/12;A61K49/10;A61K49/14;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及核磁和熒光成像納米材料，具體地說是一種核磁&近紅外熒光納米探針的制備及應用。

背景技術

在納米技術中，基于近紅外熒光材料或核磁增強材料為基礎的活體成像技術是當今國際生物體檢測領域的研究前沿和重要發展方向之一，也是各國的科研熱點。其中，功能性納米探針材料是活體成像技術研究中的一個新生長點，其應用焦點目前主要集中在組織的靶向識別、藥物的靶向投遞、動能性材料的控釋和緩釋等。現已報道的納米探針活體成像技術及存在的問題包括如下幾個方面：

(1)近紅外熒光探針活體成像技術(文獻1SatoruOnoea,TakashiTemmaa,YoichiShimizu,MasahiroOnoandHideoSaji,CancerMedicine3(4):775-786(2014).文獻2XumengWu,XuanrongSun,ZhiqianGuo,JianbinTang,YouqingShen,TonyD.James,HeTianandWeihongZhu,JACS136:3579-3588(2014).)。以吲哚菁綠(ICG)為代表的近紅外染料，毒性低，可直接應用于活體成像，如體內血管造影，注射式皮膚造影等，檢測迅速。但ICG體內代謝速度快，光照易分解。通過納米載體裝載不僅可以改善代謝速度快，光照易分解等不足，并且可以賦予靶向功能。近紅外熒光的組織穿能力最強，而且可以實現淺表組織成像，但與MRI等成像方式相比組織穿透能力仍然有限。

(2)近紅外光光熱納米探針的光熱治療技術(文獻3YanlanLiu,KelongAi,JianhuaLiu,MoDeng,YangyangHeandLehuiLu,AdvancedMaterials25:1353-1359(2013).文獻4JingBai,YuweiLiuandXiueJiang,Biomaterals35:5805-5813(2014).)。近紅外光光熱治療技術基于能量轉換方式可以分為兩類：一類是以金納米粒和石墨烯為代表的納米材料，通過等離子體共振實現近紅外光轉化為熱能，對局部升溫進行光熱治療。另一類是以ICG為代表的近紅外熒光染料，通過能帶躍遷將近紅外光轉化為熱能，實現局部加熱的光熱治療。目前近紅外光光熱治療技術主要難點在于如何實現光熱材料腫瘤等病變組織的靶向富集，針對性殺死病變組織。

(3)MRI成像技術(文獻5Jianchen,ZhenGuo,HaibaoWang,MingGongd,XiangkaiKong,PengXiaandQianwangChen34:571-581(2013).文獻6HuiWang,AntonMararenko,GuixinCao,ZhengGai,KunlunHong,ProbalBanerjeeandShuiqinZhouAppl.Marer.Interfaces6:15309-15317(2014)。MRI成像基于H原子偶極矩的核磁信號，所使用的增強造影劑根據所增強信號類型可分為：一類是以Gd，Mn等元素為代表的T1造影劑，由于游離離子生物毒性大，需要由DOTA、DTPA等螯合劑螯合后應用于活體。另一類是以鐵磁納米粒為代表的T2造影劑，生物毒性低，可單獨使用。目前T1造影劑廣泛應用于臨床，而T2造影劑的使用與研究處于起步階段。而靶向性識別腫瘤等病變組織，實現特異核磁信號增強依然是造影劑共同的發展方向。

目前功能性活體成像納米探針，在探針腫瘤靶向性和多模態多功能的性能兩方面還存在不足，有待進一步構建新型的納米探針。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的是構建一種以ICG作為近紅外熒光發光中心和光熱治療基團，Gd-DOTA作為MRI成像基團，葉酸作為腫瘤靶向基團，以殼聚糖或聚陽離子的高分子材料PEI與ICG靜電自組裝形成的納米粒載體，將三種基團組整合在同一納米結構上，構建一種新型核磁&近紅外熒光靶向納米探針。此探針具備多模態成像能力，腫瘤靶向能力，光熱治療能力，近紅外熒光穩定性增強，體內滯留時間延長，能夠有效實現對腫瘤組織診斷和治療。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下：

選取骨架材料，經過修飾減少蛋白粘附，接枝核磁成像功能基團和腫瘤靶向基團，之后與與近紅外熒光染料靜電自組裝形成納米探針，其中近紅外熒光染料為近紅外熒光成像功能基團。

所述的骨架材料為帶正電荷的PEI、PEI-PEG或殼聚糖材料中的一種。

所述的核磁成像功能基團為Gd-DOTA或Gd-DTPA，其加入量與骨架材料的比例為53.2：300(質量比)。