[發明專利]一種阿伐斯丁的制備方法

有效

• 申請號: 201410778463.0
• 申請日: 2014-12-15
• 公開（公告）號: CN104447516A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 許華僑;周春燕;許佳;黃真
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/55
• 分類號: C07D213/55
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種制備阿伐斯丁中間體的方法及利用該中間體制備阿伐斯丁的方法。

背景技術

阿伐斯丁(Acrivastine)，別名名稱：阿伐司汀，化學名稱：(E,E)-3-[6-[1-(對甲苯基)-3-吡咯烷-1-基-1-丙烯基]-2-吡啶基]丙烯酸，結構式如下所示，屬于抗組胺藥氯馬斯汀類，用于治療鼻敏感和炎癥如打噴嚏和流鼻涕，緩解瘙癢和干草熱。

阿伐斯丁的制備方法，比較經典的為五部合成法，即：依次通過制備2,6-二溴吡啶(2)、2-溴-6-(4-甲苯酰)吡啶(3)、2-(6-溴-2-吡啶基)-2-(4-甲苯基)-1,3-二氧戊環(4)、(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(5)，最后得到阿伐斯汀(1)。其反應式如下：

另外，還有以正丁基鋰拔2-溴-6-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶溴后與3-(吡咯烷-1-基)-1-(對甲苯基)丙-1-酮反應進行制備，反應式如下：

但是，上述合成方法中都使用了危險的正丁基鋰，工業化批量生產中不容易控制，給生產的工廠帶來了極大危險，且在產品收率和純度上也不理想。

基于上述原因，本發明探索了另外一種安全的阿伐斯丁的合成方法。

發明內容

有鑒于此，本發明首先提供一種反應安全的阿伐斯丁中間體的制備方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種式Ⅲ所示的阿伐斯丁中間體的制備方法，以式Ⅰ所示的4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(對甲苯基)亞丙基)苯磺酰腙與式Ⅱ所示的化合物為原料，在堿作用下鈀催化偶聯反應，得式Ⅲ所示的阿伐斯丁中間體(E)-乙基3-(6-((E)-3-(吡咯烷-1-基)-1-(對甲苯基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯，反應式為：

其中，式Ⅱ中的X為鹵素。

進一步，所述鈀催化偶聯采用的催化劑為Pd₂(dba)₃、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(PPh₃)和Pd(dppf)Cl₂中的一種或多種，配體為Xphos和/或1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)。優選催化劑為Pd₂(dba)₃，配體為Xphos。Xphos是一個大位阻的雙膦配體，鈀與Xphos配位生成0價鈀，主要用于轉金屬催化偶聯反應。反應機理是先0價鈀的氧化加成，再還原消除，完成偶聯反應。

進一步，所述4-甲基-N'-(3-(吡咯烷-1-基)-1-(對甲苯基)亞丙基)苯磺酰腙:堿:催化劑:配體的投料摩爾比為1:2-30:0.5-25:1.0-50。

進一步，所述堿為叔丁醇鉀和/或Cs₂CO₃。

進一步，所述式Ⅰ的制備是以3-(吡咯烷-1-基)-1-(對甲苯基)丙-1-酮、對甲基苯磺酰肼和對甲基苯磺酸為原料，經過縮合反應制得，其反應式如下：

該反應中，所述對甲基苯磺酰肼還可用苯磺酰肼或Boc-NHNH₂代替；可用四氫呋喃、甲醇、甲苯等作溶劑；可用正己烷或乙醚重結晶。

進一步，所述反應的時間為1-5小時；所述反應采用的溶劑為1,4-二氧六環、四氫呋喃和DME中的一種或多種。

在上述制得阿伐斯丁中間體的基礎上，本發明還提供一種反應安全的阿伐斯丁的制備方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

一種阿伐斯丁的制備方法，在上述制備方法制得的式Ⅲ所示的阿伐斯丁中間體水解，得式Ⅳ所示的阿伐斯丁，反應式為：

上述反應中，鈀催化偶聯對甲基苯磺酰腙與α鹵代吡啶收率高，反應條件溫和，不用危險的丁基鋰，減少了工廠生產中的危險。相比現有公開的方法，本發明利用了非硼酸鈀催化偶聯，且制備式Ⅰ所示化合物的原料對甲基苯磺酰肼便宜易得，不經過硼酸化合物片段丁基鋰等制備過程，方便而高效。

因此，本發明還要求保護鈀催化偶聯在阿伐斯丁中間體制備中的應用，其使用緩和了反應條件，安全易行，為阿伐斯丁的制備提供了更好的選擇途徑。

具體地，采用的技術方案為：