[發(fā)明專利]一種D-生物素的簡(jiǎn)便制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410772160.8
• 申請(qǐng)日: 2014-12-12
• 公開（公告）號(hào): CN104497009A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚聿新;張明峰;牛偉;鞠立柱;李新發(fā)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種D-生物素的制備方法，包括步驟如下：

(1)L-半胱氨酸酯鹽酸鹽在縛酸劑存在下與6-鹵代己酸酯(Ⅱ)取代反應(yīng)制備(S)-2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，繼而與芐基化試劑進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)制備(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯(Ⅲ)，產(chǎn)物不經(jīng)分離，加入催化劑和氧化劑將硫醚氧化成砜，制得(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)；

所述L-半胱氨酸酯鹽酸鹽選自L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽之一；

所述6-鹵代己酸酯選自6-氯代己酸甲酯，6-氯代己酸乙酯，6-溴代己酸甲酯，6-溴代己酸乙酯之一；

(2)步驟(1)制得的(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)在強(qiáng)堿作用下，進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得(S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)；

(3)步驟(2)制得的(S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)與尿素進(jìn)行酰胺化成環(huán)反應(yīng)，制得5-(6aR-1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)；

(4)步驟(3)制得的5-(6aR-1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)經(jīng)脫氧還原制得5-(6aR1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)，

(5)步驟(3)制得的5-(6aR1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)在鈀碳催化劑作用下催化加氫，順式還原碳碳雙鍵和脫除芐基，然后酯基在堿性條件下水解、鹽酸酸化制得D-生物素。

2.如權(quán)利要求1所述的D-生物素的制備方法，其特征在于步驟如下：

(1)L-半胱氨酸酯鹽酸鹽于合適的溶劑I中，在縛酸劑存在下，和6-鹵代己酸酯(Ⅱ)于30-90℃溫度下進(jìn)行取代反應(yīng)1-12小時(shí)，制得(S)-2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，反應(yīng)結(jié)束，降溫至20℃，加入芐基化試劑于10-50℃進(jìn)行N-芐基化反應(yīng)，制備(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯(Ⅲ)；產(chǎn)物不經(jīng)分離，用乙酸調(diào)節(jié)pH值為6-7，加入催化劑和氧化劑將硫醚氧化成砜，硫醚氧化成砜的氧化反應(yīng)溫度為0-50℃，反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)，即得(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)；

所述L-半胱氨酸酯鹽酸鹽為L(zhǎng)-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽，所述6-鹵代己酸酯為6-氯己酸甲酯、6-氯己酸乙酯、6-溴己酸甲酯或6-溴己酸乙酯；

所述合適的溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇或碳四醇、四氫呋喃或它們的水溶液；

所述縛酸劑為二元堿或一元堿，二元堿是碳酸鉀或碳酸鈉，二元堿：L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的摩爾比為(1.5-1.8)：1；一元堿選自碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，一元堿：L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的摩爾比為(3.0-3.5):1；

硫醚氧化成砜所用催化劑為鎢酸鈉，其加入量與L-半胱氨酸酯鹽酸鹽的質(zhì)量比為1-10％，所用氧化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)25-32％雙氧水；

(2)將步驟(1)制得的(S)-2-芐基氨基-4-硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)于溶劑II中、強(qiáng)堿存在下，于-10～20℃溫度下反應(yīng)2-12小時(shí)，進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán)制備(S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)，

所述溶劑II為N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃；所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉或甲醇鉀；

(3)將步驟(2)制得的(S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)在溶劑III中，與尿素在60-140℃溫度下酰胺化成環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)，制備5-(6aR-1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)；

所述尿素與(S)-2-烷氧羰基正丁基-4-芐基氨基四氫噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)的摩爾比為(1.5-2.5):1；所述溶劑III為N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃；

(4)將步驟(3)制得的5-(6aR-1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)于合適的溶劑IV中，加入還原劑，進(jìn)行脫氧還原反應(yīng)，制備5-(6aR1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)，所述還原劑為三氯化磷或硼氫化鈉-氯化鋰復(fù)配物；

(5)將步驟(3)制得的5-(6aR1-芐基-2-氧代-5,6-二氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)于溶劑V中、鈀碳催化劑存在下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，順式還原碳碳雙鍵和脫除芐基，然后酯基在堿性條件下水解，鹽酸酸化制備D-生物素。