[發明專利]丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B在制備降血壓藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410772143.4
• 申請日: 2014-12-16
• 公開（公告）號: CN104434927A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 趙巖;張連學;唐國勝;郜玉鋼;許永華;劉雙利;楊鶴;劉學周;雷鋒杰
• 申請（專利權）人: 吉林農業大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P9/12
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技術領域

本發明公開了丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B的ACE抑制活性及其在制備降血壓藥物中的應用。屬于中藥有效成分的藥物新用途。

背景技術

西洋參Panax?quinquefolius是五加科人參屬多年生草木植物，別名花旗參、洋參、西洋人參、American?ginseng，原產于加拿大的大魁北克與美國的威斯康辛州，中國北京懷柔與長白山等地也有種植。加拿大產的叫西洋參，美國參產的叫花旗參，服用方法分為煮、燉、蒸食、切片含化、研成細粉沖服等。

樹舌Ganoderma?applanatum?(Pers.?Ex?Wallr)?Pat.，又稱平蓋樹舌、赤色老母菌(《中國藥用真菌》)、扁木樹舌、扁芝(江蘇)、扁蕈、白斑腐菌、皂角菌(四川)。子實體大型或特大型。無柄或幾乎無柄。菌蓋半圓形，扁半球形或扁平，表面灰色，漸變褐色，有同心環紋棱，有時有瘤，皮殼膠角質，邊緣較薄。菌肉淺栗色，菌孔圓形。生于楊、樺、柳、櫟等闊葉樹的枯立木、倒木和伐樁上，是重要的木腐菌之一，會導致木材木質部形成白色腐朽，可藥用。在中國和日本民間作為抗癌藥物。還可以治聞風濕性肺結核，有止痛、清熱、化積、止血、化痰之功效。主要活性成分包括多糖、甾體化合物、三萜、脂類、氨基酸、多肽、蛋白質類、生物堿類、酚類、內酯、香豆素類和苷類以及微量元素等。

高血壓是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。原發性高血壓的發病因素主要有兩大類，一類是內因，如遺傳；另一類是外因，如精神緊張、食鹽過多、吸煙、肥胖、酗酒、缺乏運動等。長期高血壓可影響到心、腦、腎等器官的功能，最終導致這些器官功能的衰竭。高血壓屬多發病，上世紀80年代，中國高血壓發病率為7.7%；到了本世紀初，迅速上升到18.8%；而近10年，高血壓的患病率增長了31%。目前，我國高血壓病人估計已超過2億，而且這一趨勢仍會繼續延續，短時期內不太可能出現逆轉。如果再不加以控制，在今后的15年中將增長50%。降壓藥物種類主要包括利尿藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑。這些藥物具有一定的副作用，如心臟抑制、代謝異常、腎臟損害等。且具有我國自主知識產權的降血壓藥物較少。

課題組在西洋參加工產品研究與開發過程中，發現西洋參與樹舌共同加工處理（高溫高壓）后的產物具有較強的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制作用，進一步進行活性成分追蹤，分離得到了丙二酸雙(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-酯[bis((3S,10R,13R)-17-((2R,E)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl)?malonate]，簡稱丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B，經測定該化合物對ACE的半數抑制率（IC₅₀）達到31μg/mL。進一步分析丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B的來源，該化合物在西洋參、樹舌、西洋參高溫高壓處理產物、樹舌高溫高壓處理產物中均未被檢出，說明該化合物是西洋參、樹舌組方并在高溫高壓處理后產生的。丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B有望成為新的降血壓藥物。

發明內容

本發明提供了丙二酸雙(3S,10R,13R)-10,13-二甲基-17-((2R,E)-5,6-二甲基庚-3-烯-2-基)-2,3,4,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-酯（簡稱丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B）在制備降血壓藥物中的用途。丙二酸雙環戊烷并多氫菲酯B的化學結構如下式：

當本發明用于制備治療高血壓的藥物時，其口服或胃腸外給藥，均是安全的。在口服情況下，其可以任何常規形式給藥，如散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片等；當該藥物腸胃外給藥時，可采取任何常規形式，例如靜脈內注射劑、軟膏劑、栓劑、和吸入劑等。