[發(fā)明專(zhuān)利]利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201410769227.2 | 申請(qǐng)日： | 2014-12-12 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN104524593A | 公開(kāi)（公告）日： | 2015-04-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王建浩;李進(jìn)晨;蔣鵬舉;邱琳;李靜燕;王車(chē)禮;秦玉琴;滕一萬(wàn);柳麗;周翔 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 常州大學(xué);常州千紅生化制藥股份有限公司 |
| 主分類(lèi)號(hào)： | A61K47/48 | 分類(lèi)號(hào)： | A61K47/48;A61K31/357;A61P35/00 |
| 代理公司： | 常州市英諾創(chuàng)信專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 32258 | 代理人： | 王美華;任曉嵐 |
| 地址： | 213164 *** | 國(guó)省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 利用 斷裂 釋放 藥物 方法 | ||
1.一種利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：將含有不飽和羰基的藥物小分子與腫瘤靶向多肽通過(guò)酯鍵偶聯(lián)得到多肽-小分子復(fù)合物，然后利用谷胱甘肽與多肽-小分子復(fù)合物通過(guò)加成反應(yīng)，導(dǎo)致酯鍵發(fā)生斷裂，達(dá)到釋放藥物的目的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：所述的腫瘤靶向多肽為結(jié)腸癌腫瘤靶向多肽(TPSPFSH)、RGD多肽，所述的藥物小分子為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：所述的多肽具有熒光標(biāo)記。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：所述的藥物小分子的制備方法包括如下步驟：
(1)將D-核糖溶于丙酮，在室溫條件下向其中滴加濃硫酸并攪拌，反應(yīng)完成后，混合物用堿中和，過(guò)濾并減壓蒸發(fā)濃縮，得到無(wú)色糖漿化合物(1a)，其中所述的D-核糖與濃硫酸質(zhì)量體積比為10：0.3g/ml；
(2)將步驟(1)制得的化合物1a溶于無(wú)水THF溶液，-78℃條件下向其中滴加乙烯基溴化鎂的THF溶液，同時(shí)攪拌，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，得到化合物(2a)，其中所述的化合物1a與乙烯基溴化鎂的摩爾比為1:4～5；
(3)將化合物2a溶于CH2Cl2溶液中，0℃下滴加高碘酸鈉水溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘，制得化合物(3a)，所述化合物2a與碘酸鈉的摩爾比為1:1.5；
(4)向化合物3a的甲醇溶液中，加入鹽酸羥胺和碳酸氫鈉，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束，得到化合物(3b)，步驟(4)所述的化合物3a、鹽酸羥胺和碳酸氫鈉三者的摩爾比為0.56:3:4；
(5)向化合物3b與硅膠的甲醇的懸浮液里，滴加chloramine-T三水合物的甲醇溶液并攪拌，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束，得到化合物(3c)，所述的chloramine-T三水合物與化合物3b的摩爾比為1.5:1；
(6)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物3c溶于干燥二氯甲烷中，0℃下加入吡啶并逐滴加入Tf2O，混合物室溫?cái)嚢瑁玫交衔?4a)，所述的化合物3c、吡啶、Tf2O三者之間的摩爾比為5:13:11；
(7)將化合物4a在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶于無(wú)水二氯甲烷，然后加熱回流，緩慢加入Et3N，攪拌反應(yīng)，得到化合物(4b)，所述的Et3N添加量與化合物4a的摩爾比為1.2-1.5；
(8)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物4b溶于無(wú)水THF中，加入SmI2，室溫?cái)嚢璧玫剿龅幕衔颯mI2濃度為0.1M，SmI2與化合物4b摩爾比為3：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的利用酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：步驟(2)所述的乙烯基溴化鎂的THF溶液中乙烯基溴化鎂的濃度為1M；步驟(3)所述的高碘酸鈉水溶液濃度為0.65M；步驟(5)所述的硅膠的粒徑為230-400目。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：所述的多肽-小分子復(fù)合物的合成方法為：將溶于無(wú)水二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下加入馬來(lái)酸酐的二氯甲烷溶液，緩慢加入三乙胺，室溫?cái)嚢瑁苽涞玫綄⑷苡贒MF中，0℃下加入HBTU，DIPEA攪拌，加入腫瘤靶向多肽的DMF溶液，混合物室溫?cái)嚢瑁玫蕉嚯?小分子復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的酯鍵斷裂釋放藥物的方法，其特征在于：所述的馬來(lái)酸酐和三乙胺三者之間摩爾比為1:10：1,；所述的HBTU、DIPEA、腫瘤靶向多肽四者之間的摩爾比為1:1.5:3:1。
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