[發(fā)明專利]阿瑞匹坦中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410767207.1
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104447607A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 苗得足;王福生;李廣;楊祥龍;李金鳳;蘇艷華
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮是合成阿瑞匹坦的重要中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如(Ⅰ)所示:

該化合物主要通過2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮進(jìn)行結(jié)晶誘導(dǎo)手性構(gòu)型反轉(zhuǎn)制得，其轉(zhuǎn)化反應(yīng)方程式如(Ⅱ)所示，該種合成路線具有產(chǎn)率高，生產(chǎn)周期短，原子利用率高，廢料產(chǎn)生少等優(yōu)點。

目前，已知合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮的專利沒有報道，查詢已知文獻(xiàn)提到的主要有兩種方法。

文獻(xiàn)Efficient?Synthesis?of?NK1Receptor?Antagonist?Aprepitant?Using?a?Crystallization-Induced?Diastereoselective?Transformation；J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中所述的由反應(yīng)生成2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮的乙腈反應(yīng)體系中加入四氫芳樟醇，蒸干乙腈，再加入庚烷和水，分層水洗后，加入四氫芳樟醇鉀的庚烷溶液合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮，其反應(yīng)方程式如(Ⅲ)所示，該反應(yīng)條件苛刻，對無水條件要求高，另外該體系中四氫芳樟醇鉀在庚烷中的溶解度不好，造成反應(yīng)體系為非均相反應(yīng)體系，造成操作困難，產(chǎn)率也受到影響，另外方法析晶較慢，生產(chǎn)周期長。

一種類似的甲氧基衍生物2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基芐基)嗎啉-3-酮，該化合物結(jié)構(gòu)與(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮不同，其反應(yīng)方程式如下(Ⅳ)所示。

該文獻(xiàn)(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉鹽酸鹽的合成；中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43(7)中描述的2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基芐基)嗎啉-3-酮在四氫芳樟醇鉀的異丙醚溶液中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基芐基)嗎啉-3-酮，該文獻(xiàn)中使用異丙醚單一溶劑，產(chǎn)率較低，極大地增加了大規(guī)模生產(chǎn)時的成本。

因此，仍需要提供一種能夠適用于成本較低，環(huán)境友好，使用大規(guī)模生產(chǎn)便于操作的一種新方法，以克服上面存在的幾個問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，反應(yīng)更易進(jìn)行；加快了反應(yīng)速率，是生產(chǎn)周期大大縮短；降低了生產(chǎn)成本，降低了廢液的排放，做到了在降低成本的同時兼顧環(huán)境友好；具有產(chǎn)率高，反應(yīng)時間短，原子利用率高，廢物排放少等優(yōu)點，是一種高效，綠色合成方法。

本發(fā)明所述的一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮通過結(jié)晶誘導(dǎo)手性構(gòu)型轉(zhuǎn)化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮，其中，本發(fā)明采用醚與四氫芳樟醇體系。

將2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮溶解后降溫，再與用醚與四氫芳樟醇溶解的四氫芳樟醇鉀反應(yīng)，后處理后得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮。

醚為乙醚、丙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚中的一種或多種。

醚為乙醚和異丙醚。

醚與四氫芳樟醇的體積比為1:5-5:1。

醚與四氫芳樟醇的體積比為1:3-3:1。

醚與四氫芳樟醇的體積比為1:1-2:1。

阿瑞匹坦中間體的制備方法為將2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮溶解，降溫后加入四氫芳樟醇鉀的四氫芳樟醇和醚的溶液反應(yīng)，加入石油醚促進(jìn)析晶，再加入鹽酸中和后，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH后分層，降溫析晶，抽濾得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-芐基嗎啉-3-酮。

阿瑞匹坦中間體的制備方法的具體步驟為：