[發明專利]辣椒堿在制備人乙酰基轉移酶激活劑方面的應用

在審

• 申請號: 201410767158.1
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104523669A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 蔡勇;金景姬;曹玲玲;王飛;趙佳瑤;朱琳
• 申請（專利權）人: 吉林省金塔實業（集團）股份有限公司
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61P35/00;A23L1/29
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;王恩遠

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及辣椒堿在制備人乙酰基轉移酶hMOF激活劑方面的應用，進而用于制備治療及預防與乙酰基轉移酶(hMOF)活力過低或低表達相關疾病的食品、藥物或食品及藥物組合物。

背景技術

組蛋白修飾是表觀遺傳學中的重要調節機制之一，它主要包括組蛋白的乙酰基化，甲基化，磷酸化，泛素化和ADP-核糖基化等。大量的研究已經證明組蛋白乙酰基化在基因的轉錄，DNA的復制和損傷修復中起著重要的調控作用。裸露在核小體外的組蛋白N末端常被不同的酶所修飾。如組蛋白H4的N末端上有多個賴氨酸位點，如K5，K8，K12和K16位點，可被多種不同的乙酰基轉移酶所催化。組蛋白乙酰基轉移酶可根據其催化結構與性質大致歸類為如下兩大類：一是GNAT(GCN-relaed?N-acetyltransferase)家族，包括GCN5和p300/CBP，二是MYST(Moz-Ybf2/Sas2-Tip60)家族，這一家族成員都具有高度保守的MYST?domain特征。MOF(Males?absent?on?the?first)是MYST組蛋白乙酰基轉移酶家族成員之一，最初是在果蠅中作為雄性X染色體的劑量補償系的重要組成成分而被發現(Hilfiker?A,Hilfiker-Kleiner?D,Pannuti?A,and?Lucchesi?JC.Mof,a?putative?acetyltransferase?gene?related?to?the?Tip60?and?MOZ?human?genes?and?to?the?SAS?genes?of?yeast,is?required?for?dosage?compensation?in?Drosophila.EMBO?J,1997,15:2054-60.)。人源hMOF是果蠅dMOF蛋白的直系同源，在體內普遍存在和被表達。目前的研究結果顯示，如果去除人細胞中的MOF不僅引起廣范圍的H4K16乙酰基化的減少，進而導致DNA修復反應異常，而且還可以導致基因組不穩定，染色體畸變，細胞周期失調以及核形態改變等(Rea?S,Xouri?G,and?Akhtar?A.Males?absent?on?the?first(MOF):from?flies?to?human.Oncogene,2007,26:5385-94.)。最近還發現在人的乳腺癌或髓母細胞瘤中，MOF無論是在mRNA水平還是在蛋白表達量上與正常組織相比都有明顯降低，而且組蛋白H4K16的乙酰基化程度與MOF的蛋白表達量成正比(Pfister?S,Rea?S,Taipale?M,Mendrzyk?F,Straub?B,Ittrich?C,Thuerigen?O,Sinn?HP,Akhtar?A,and?Lichter?P.The?histone?acetyltransferase?hMOF?is?frequently?downregulated?in?primary?breast?carcinoma?and?medulloblastoma?and?constitutes?a?biomarker?for?clinical?outcome?in?medulloblastoma.Int.J.Cancer,2008,122:1207-13.)，由此說明MOF的蛋白表達量及其酶活性可能與這些腫瘤的發生有著密切的關系。

現階段的研究表明(Cao?L,Zhu?L,Yang?J,Su?J,Ni?J,Du?Y,Liu?D,Wang?Y,Wang?F,Jin?J,Cai?Y.Correlation?of?low?expression?of?hMOF?with?clinicopathological?features?of?colorectal?carcinoma,gastric?cancer?and?renal?cell?carcinoma.Int.J.Oncol,2014,44:1207-14.)，hMOF在多種腫瘤組織中呈現低表達，而且其所修飾的組蛋白H4K16的乙酰基化水平也有明顯降低。這種hMOF的基因表達低下與腫瘤的發生、發展、惡性程度和患者的生存期等密切相關。因此，能提高hMOF基因的表達量并使其酶活性增高的藥物極具治療相關腫瘤的潛在性和臨床意義。

發明內容

本發明的目的是提供辣椒堿在用作人乙酰基轉移酶(hMOF)激活劑方面的新用途。