[發明專利]一種醛固酮合酶調節劑中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410765232.6
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104530000A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 楊細文;王忠良;韓志;歐陽科;戴紅升;王守思
• 申請（專利權）人: 重慶博騰制藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，具體涉及一種醛固酮合酶調節劑中間體的制備方法。

背景技術

下述式I結構的化合物，是合成一類醛固酮合酶調節劑(Aldosterone?Synthase)的關鍵中間體。

專利文獻WO2009156462公開了這類化合物的代表物5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)煙醛的合成過程如下(實施例104和實施例126)：

5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)煙醛濃鹽酸脫保護，然后碘甲烷進行N-甲基化反應，柱層析得到產物。

該路線反應過程中副產物較多，收率低，難以實現車間的生產。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種醛固酮合酶調節劑中間體的制備方法，通過新的合成路線，提高反應轉化率高和產物純度。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

本發明公開了一種式I的化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式Ⅱ的化合物在氯化氫和乙醇中反應上縮醛保護，生成式Ⅲ的化合物，然后加熱反應脫除叔丁氧羰基保護，生成式Ⅳ的化合物：

(2)將式Ⅳ的化合物進行N-甲基化反應，生成式Ⅴ的化合物，然后將式Ⅴ的化合物脫縮醛保護，制得式I的化合物：

其中，R為H、OH、鹵素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或鏈烯基。

上述技術方案的優選方案中，所述步驟(1)中，加熱反應脫除叔丁氧羰基保護的反應溫度為40～45℃。

上述技術方案的優選方案中，所述步驟(2)中，式Ⅳ的化合物在有機溶劑中與對甲苯磺酸甲酯和堿進行N-甲基化反應，生成式Ⅴ的化合物。

上述技術方案的優選方案中，所述有機溶劑為四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮。

上述技術方案的優選方案中，所述堿為氫氧化鈉水溶液。

上述技術方案的優選方案中，所述步驟(2)中，式Ⅴ的化合物與鹽酸反應脫縮醛保護，制得式I的化合物。

上述技術方案中，R優選為Cl或Br。

本發明還公開了式Ⅳ的化合物：

其中，R為H、OH、鹵素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或鏈烯基。

上述技術方案中，R優選為Cl或Br。

本發明的有益效果在于：本發明設計了一種新的合成路線，首先將Boc保護下的反應底物在氯化氫和乙醇中反應上縮醛保護，不分離直接加熱脫除Boc保護，然后進行N-甲基化反應得到N-甲基化產物，不分離直接脫縮醛保護，得到目標產物。本發明的路線反應轉化率高，產物純度高，可以有效保證產品質量，并且能實現車間生產。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將對本發明的優選實施例進行詳細的描述。

實施例1

1、N-Boc-6-氯吲哚的合成

將45.7g?6-氯吲哚溶解于206g甲基叔丁基醚中，加入4-二甲氨基吡啶0.36g。攪拌下向溶液中滴加69.0g二碳酸二叔丁酯和22.8g甲基叔丁基醚的混合溶液。滴加完成后30℃反應1小時。反應液依次用91.3g的稀鹽酸洗滌，91.3g飽和碳酸氫鈉水溶液，68.5g飽和食鹽水洗滌。有機相用23g無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。然后用36g正庚烷打漿過濾，得到淡黃色固體N-Boc-6-氯吲哚67.2g，HPLC純度為99.8％，收率88.0％。

2、(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸的合成

向16g?N-Boc-6-氯吲哚中加入71g四氫呋喃和17.9g硼酸三異丙酯，冷卻至5℃并向該溶液中滴加LDA溶液，滴加完成后攪拌反應20分鐘。(LDA溶液由33.3ml?2.5mol/L正丁基鋰滴加到9.1g二異丙胺與35.5g四氫呋喃混合溶液中制備而成。)將反應液滴加到120g的稀鹽酸水溶液中，攪拌分液；水層用30g甲基叔丁基醚萃取；合并有機相并用21g飽和食鹽水洗滌，用4g無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮；加入16g正庚烷后再次減壓濃縮。濃縮殘余物用16.3g正庚烷打漿，過濾，干燥，得到黃色固體(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸17.2g，HPLC純度為98.0％，收率91.5％。

3、5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)煙醛的合成