[發明專利]燈盞乙素苷元晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201410764911.1
• 申請日: 2014-12-15
• 公開（公告）號: CN104592184A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 王澤人;徐俊;王明輝;朱兆云;王京昆;梅雙喜;孫文強;崔濤
• 申請（專利權）人: 云南省藥物研究所;深圳市華力康生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P9/10;A61P19/02;A61P13/12;A61P27/02;A61P3/10;A61P1/16;A61P25/02;A61P27/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉向昕

1.燈盞乙素苷元晶型A，其特征在于所述晶型A在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜中，至少具有約為以下位置處的主要特征吸收峰：14.5±0.2°、16.9±0.2°、22.0±0.2°、26.7±0.2°和27.4±0.2°。

2.權利要求1的晶型A，其特征在于在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜中，還具有選自約為以下位置處的特征吸收峰中的一個或多個：11.2±0.2°、13.8±0.2°、20.4±0.2°、24.8±0.2°、28.7±0.2°和30.4±0.2°等。

3.權利要求1或2的晶型A，其利用差示掃描量熱法測定的熔點約為366.1±3.0℃。

4.權利要求1-3任一項的晶型A，其純度≥90％，優選≥95％。

5.權利要求1-4任一項的晶型A的制備方法，其包括以下步驟：

(1)取燈盞花乙素加入回流溫度為120℃至220℃(例如180℃)的與水混溶的有機溶劑(例如丙二醇或乙二醇)，加熱回流，使燈盞花乙素全部溶解；

(2)向溶液中緩慢滴加酸溶液；繼續回流6-16小時；

(3)溶液冷卻，析出沉淀，過濾，濾餅分別以步驟(1)所述的回流溶劑(例如丙二醇或乙二醇)、水洗滌，以及任選的干燥、粉碎的步驟，即得燈盞乙素苷元晶型A；

(4)任選地，通過懸浮攪拌、緩慢降溫、反溶劑添加、反向反溶劑添加、液-固氣相滲透、離子液體誘導結晶、濕度誘導和濕法研磨中的一種或幾種也可從燈盞乙素固體(包括晶型A、無定型或其它晶型)獲得晶型A。

6.燈盞乙素苷元晶型D，其特征在于所述晶型D在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖譜中，至少具有約為以下位置處的主要特征吸收峰：14.1±0.2°、15.8±0.2°、24.1±0.2°、26.1±0.2°、28.0±0.2°。

7.權利要求6的晶型D，其特征在于在使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示?的X射線粉末衍射圖譜中，還具有選自約為以下位置處的特征吸收峰中的一個或多個：10.0±0.2°、11.2±0.2°、18.0±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、29.5±0.2°和29.8±0.2°。

8.權利要求6或7的晶型D，其利用差示掃描量熱法測定的熔點約為363.2±3.0℃。

9.權利要求6-8任一項的晶型D，其純度≥90％，優選≥95％。

10.權利要求6-9任一項的晶型D的制備方法，其選自以下七種方法中的一種：

(1)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入吡啶-丙酮(體積比例如為3：1)或吡啶-庚烷(體積比例如為3：1)混合溶劑，使樣品完全溶解得到澄清溶液，在室溫條件下緩慢揮發，揮干溶劑后得到的固體即為燈盞乙素苷元晶型D；

(2)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入吡啶，使固體完全溶解，然后緩慢加入乙醇，析出的沉淀或者在室溫條件下揮發后得到的固體即為燈盞乙素苷元晶型D；或者以二甲基甲酰胺作為溶劑，四氫呋喃作為反溶劑也可以得到類似結果。

(3)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入N-甲基吡咯烷酮，使固體完全溶解，然后將該澄清溶液緩慢加入乙腈中，析出的沉淀或者在室溫條件下揮發后得到的固體即為燈盞乙素苷元晶型D；以吡啶作為溶劑、乙醇作為反溶劑或者以二甲基甲酰胺作為溶劑，四氫呋喃作為反溶劑也可以得到類似結果。

(4)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入DMF/MEK(體積比例如為1：1)混合溶劑，得到澄清溶液，加入混合聚合物至澄清溶液中，所得溶液在室溫條件下緩慢揮發，即得到燈盞乙素苷元晶型D。

(5)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，溶于吡啶/乙酸乙酯(體積比例如為3：1)中，在室溫敞口揮發，即得到燈盞乙素苷元晶型D。

(6)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入丙酮或者乙腈得到懸浮液，在室溫(RT)和40-60℃(例如50℃)條件下攪拌4-8天(例如6天)，離心分離固體得到晶型D和晶型A的混合物。

(7)取燈盞乙素苷元固體(例如晶型A)，加入二甲基甲酰胺，使固體?完全溶解，然后緩慢加入水，析出的沉淀或者在室溫下揮發后得到的固體即為晶型D和晶型A的混合物。