[發明專利]一種右蘭索拉唑的制備方法

無效

• 申請號: 201410764574.6
• 申請日: 2014-12-11
• 公開（公告）號: CN104387368A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 李元波;王強;曹康平;孟娜娜;謝義鵬;王穎;何曉
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 李林合

技術領域

本發明涉及化學藥物制備的技術領域，具體涉及到一種右蘭索拉唑的制備方法。

背景技術

蘭索拉唑(lansoprazole；化學名2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑)是80年代末，由日本武田公司開發的具有抑制胃酸分泌作用的苯并咪唑類衍生物。臨床試驗證明該化合物具有抗潰瘍活性，能夠抑制胃酸分泌、保護胃黏膜，具有低毒性特點。

結構式式(Ⅰ)如下：

蘭索拉唑結構式中的硫原子為手性原子，具有兩個光學異構體。目前已經研究證實，在蘭索拉唑消旋體的藥物中，不同的對映異構具有不同的藥效和毒副作用。光學純的右蘭索拉唑藥效明顯優于消旋體，且毒性作用低于消旋蘭索拉唑(WO99/38512和WO99/38513)。已報到的右蘭索拉唑制備方法如德國專利DE4035455和WO94/27988描述了一種將[(吡啶亞甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑分離成單一對映異構體的方法，該方法采用化學方法在分子中引入手性基團，使原外消旋產生立體差異，再進行分離純化，將引入的手性基團解離，得到單一對映體的亞砜類手性化合物。申請號為200710010273.4的中國專利描述了一種使用烷氧基鈦和烷氧基鋯和手性氨基醇配體生成金屬催化劑，制備S-蘭索拉唑。上述方法中采用手性拆分方法，原料利用率低，成本較高。對映選擇性氧化方法具有明顯的優勢，因此進一步研究對映選擇性氧化的方法具有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服了上述的不足之處，研究設計光學純度高，工藝操作簡單，反應條件溫和，適合工業化生產右蘭索拉唑的方法。

為達上述目的，本發明的一個實施例中提供了一種右蘭索拉唑的制備方法，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，將2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑與手性配體二醇，鈦酸異丙酯進行絡合反應；

(2)向反應液中加入過氧化羥基異丙苯，經氧化反應后，得到單一對映異構或富含對映異構體形式的右蘭索拉唑。

作為優化的一個實施例，步驟(1)的反應溶劑為四氯化碳、氯仿、甲苯或者甲基吡咯烷酮。

作為優化的一個實施例，步驟(1)的反應溫度為50℃～60℃。

作為優化的一個實施例，步驟(1)的手性二醇為(S,S)-1,2-二苯基乙二醇或者2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇。

作為優化的一個實施例，步驟(1)中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：手性二醇的用量摩爾比為1:0.4～0.6。

作為優化的一個實施例，步驟(1)的2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：鈦酸異丙酯的摩爾比為1:0.2～0.3。

作為優化的一個實施例，步驟(1)的溶液中含有水，其中2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑：水的摩爾比為1:1。

作為優化的一個實施例，步驟(2)過氧化羥基異丙苯與2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑的摩爾比為1.1:1，氧化反應于0℃～10℃下反應12～16小時。

綜上所述，本發明具有以下優點：

光學純度高，雜質含量小，產物中右蘭索拉唑ee值達到99.0％～99.5％，產品質量達到EP標準。反應條件溫和，工藝操作簡單，適合工業化生產，有較大的應用價值。

具體實施方式

實施例1：

(+)-2-[(R)3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑(右蘭索拉唑)的制備