[發明專利]一種用HPLC分離測定瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法

有效

• 申請號: 201410763987.2
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN104535673A
• 公開（公告）日: 2015-04-22
• 發明（設計）人: 盧凌春;饒萬兵;陳超;劉國柱
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/60;G01N30/74
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，更具體地涉及一種用HPLC分離測定瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣，化學名為雙[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽，其結構式如下：

瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，具有調節血脂的作用。由阿斯利康公司開發研制，瑞舒伐他汀片已在美國、日本、歐洲、中國等多個國家和地區上市，商品名“CRESTOR”。

瑞舒伐他汀鈣具有2個手性中心，為了控制藥物的質量，需要控制瑞舒伐他汀鈣的対映異構體的含量。因此，建立可靠的瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法是非常必要的。

其中，瑞舒伐他汀鈣對映異構體化學名為雙[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3S，5R)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2:1)，結構式如下：

現有技術中，Rosuvastatin?calcium(2631)(Pharmeuropa?archives,Volume?25-2013,Pharmeuropa?25.03,147-153)公開了采用液相色譜法測定瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法，所述方法采用OJ-RH手性色譜柱，以乙腈與0.1％三氟乙酸水溶液的混合溶液作為流動相，其中乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液的體積比是約25:75，并采用242nm和254nm雙波長同時進行檢測。

在中國專利CN?101532990?B中公開了另外一種采用液相色譜法測定瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法，所述方法的特征是：(1)選取了OD-RH手性色譜柱；(2)以乙腈與水相的混合溶劑作為流動相，流動相中乙腈與水相的比為30～50：70～50；(3)流動相中水相為磷酸鹽緩沖液，其pH范圍為2.5～4.0；(4)取瑞舒伐他汀鈣適量，用乙腈與水的比為1∶1的溶液溶解，配制成每1ml約含瑞舒伐他汀鈣1mg的樣品溶液，流速為1ml/min，檢測波長242nm，柱溫25℃，取樣品溶液10ul，注入高效液相色譜儀，完成瑞舒伐他汀鈣的光學異構體的測定。

發明內容

發明概述

在以上所述的現有技術中，所公開的分離測定瑞舒伐他汀鈣對映異構體的方法均是采用反相手性色譜柱進行的，其中所述的兩個測定方法，在同時測定瑞舒伐他汀鈣的對映異構體時，分離度比較差。

本發明人經過長期的實驗，最終發現采用多糖類衍生物為固定相的手性色譜柱(其中多糖類衍生物是以共價鍵鍵合到色譜柱填料硅膠顆粒表面的)，并采用適當的有機溶劑進行洗脫，可以有效的分離瑞舒伐他汀鈣的對映異構體。

本發明提供另外一種分離測定瑞舒伐他汀鈣的對映異構體的方法，所述方法能夠簡單、快速、準確地分離檢測瑞舒伐他汀鈣的對映異構體雜質。

術語定義

術語“峰純度”是指HPLC檢測中，用于判斷某一色譜峰是否只是由一個物質引起的考察參數，一般認為峰純度在0.990～1.000之間即認為所考察的某一色譜峰純凈，該色譜峰是某單一物質的色譜峰。

術語“對稱性”是指在HPLC檢測中，用于考察峰型對稱性的參數，體現色譜柱效能；在液相色譜法中，當對稱性在0.8～1.2之間認為峰型較好。

術語“R”在HPLC檢測中是指分離度，用于考察色譜峰之間分離情況的參數；通常兩個峰型峰高相當的色譜峰，其分離度大于等于1.5則認為兩峰的分離達到99％以上；R值越大分離情況越好。

術語“約”在本發明中是指在所述數值的±10％以內。

發明詳述

本發明提供一種用HPLC分離測定瑞舒伐他汀鈣的對映異構體的方法，其特征是采用多糖類衍生物為固定相的手性色譜柱(其中多糖類衍生物是以共價鍵鍵合到色譜柱填料硅膠顆粒表面的)，并采用烷烴和低級醇的混合溶液作為流動相進行等度洗脫。

優選的是在流動相中加入一定量的酸類溶劑，進而獲得更好的峰型。其中所述的酸性溶劑在流動相中所占的百分含量是約0.03～4.0％，體積比。在一些實施例中，本發明所述的方法添加的酸類溶劑可以選自甲酸、乙酸或三氟乙酸中的一種或幾種；在一些實施例中，本發明所述的方法添加的酸類溶劑可以是三氟乙酸。