[發(fā)明專利]閉花木酮的O-(咪唑基)乙基衍生物在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410757757.5
• 申請日: 2014-12-10
• 公開（公告）號: CN104382912B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王文龍;黃瀟慧
• 申請（專利權(quán)）人: 顧玉奎
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P39/00;C07J63/00
• 代理公司: 深圳市神州聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44324
• 代理人: 鄧揚

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

氧是人類及許多生物賴以生存的重要條件。低氧(Hypoxia)是指機體生命活動所需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理論的重要課題。低氧的形成可分為三類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動過程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分到達機體內(nèi)，造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第三類是機體活動所需氧消耗量，超過了生理動員能力，造成相對氧供給不足，常見于劇烈運動和超限量勞動。長期低氧是危害人體健康的重要隱患，嚴重者可危及生命。因此，低氧造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問題之一。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價值。

目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時具有不可避免的毒副作用，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價值。

本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發(fā)表(Van?Trinh?Thi?Thanh?et?al.,2011.Cleistanone:A?Triterpenoid?from?Cleistanthus?indochinensis?with?a?New?Carbon?Skeleton.Volume?2011,Issue?22,pages?4108–4111,August?2011)的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，并對其抗缺氧活性進行了評價，其具有抗缺氧活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：

本發(fā)明閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)可通過下面方法制備：

(1)閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙烷反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)與咪唑發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)。

進一步的閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的制備方法為：

(1)將440mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化銨，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在25攝氏度攪拌24h；24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將273mg的閉花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于35mL乙腈當中，向其中加入690mg的無水碳酸鉀，252mg的碘化鉀和870mg的咪唑，混合物加熱回流3h；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入45mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:0.2，v/v，收集褐色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)的褐色固體。

本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(咪唑基)乙基衍生物(III)具有較好的抗缺氧作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實施方式